Группа исследователей под руководством Института Хубрехта и Института биологии человека «Рош» разработала стратегию выявления регуляторов секреции кишечных гормонов. В ответ на поступление пищи эти клетки выделяют редкие гормоны в кишечнике и играют ключевую роль в управлении пищеварением и аппетитом.
Команда разработала новые инструменты для выявления потенциальных «датчиков питательных веществ» на гормонпродуцирующих клетках и изучения их функций. Это может привести к разработке новых стратегий вмешательства для высвобождения гормонов и открыть возможности для лечения различных нарушений обмена веществ и моторики кишечника. Результаты работы представлены в статье в журнале Science.
Кишечник действует как жизненно важный барьер. Он защищает организм от вредных бактерий и колебаний уровня pH, позволяя при этом питательным веществам и витаминам поступать в кровь. Кишечник также является домом для эндокринных клеток, которые выделяют множество гормонов, регулирующих функции организма. Энтероэндокринные клетки (ЭЭК, эндокринные клетки кишечника) – очень редкие клетки, которые выделяют гормоны в ответ на различные триггеры, такие как растяжение желудка, уровень энергии и питательные вещества из пищи.
Эти гормоны, в свою очередь, регулируют ключевые аспекты физиологии, такие как пищеварение и аппетит, в ответ на поступающую еду. Таким образом, кишечные гормоны – это первые реакторы организма на поступающую пищу, которые инструктируют и подготавливают остальные части тела к тому, что должно произойти.
Препараты, имитирующие гормоны кишечника, в первую очередь GLP-1, очень перспективны для лечения множества метаболических заболеваний. Прямое манипулирование кишечными гормонами для регулировки их секреции может открыть новые терапевтические возможности. Однако понять, как можно эффективно влиять на выделение гормонов в кишечнике, оказалось непросто.
Ученые испытывают трудности с идентификацией сенсоров на ЭЭК, поскольку они составляют менее 1% клеток кишечного эпителия. Современные исследования в основном опираются на мышиные модели, хотя сигналы, на которые реагируют ЭЭК мыши, скорее всего, отличаются от тех, на которые реагируют человеческие ЭЭК. Поэтому для их изучения потребовались новые модели и подходы.
Команда Хубрехта ранее разработала методы получения большого количества ЭЭК в органоидах человека. Органоиды содержат те же типы клеток, что и орган, из которого они получены, и поэтому полезны для изучения развития и функционирования клеток. Используя специальный белок Neurogenin-3, исследователи смогли сгенерировать большое количество ЭЭК.
Как и настоящий желудок, эти органоиды реагируют на известные стимуляторы выброса гормонов и выделяют большое количество грелина, который называют «гормоном голода», поскольку он играет ключевую роль в подаче сигнала о голоде в мозг. Это подтверждает, что данные органоиды могут быть использованы для изучения секреции гормонов в ЭЭК.
В исследовании команда обнаружила так называемый поверхностный маркер CD200 на человеческих ЭЭК. Ученые использовали его для выделения большого количества человеческих ЭЭК из органоидов и изучения их сенсоров. В результате было обнаружено множество рецепторных белков, которые еще не были идентифицированы. Затем команда стимулировала органоиды молекулами, активирующими эти рецепторы, и выявила множество новых сенсорных рецепторов, контролирующих высвобождение гормонов. Когда эти рецепторы были инактивированы с помощью редактирования генов на основе CRISPR, секреция гормонов блокировалась.
Благодаря этим данным ученые теперь могут предсказать, как человеческие ЭЭК реагируют на активацию определенных сенсорных рецепторов. Таким образом, эти выводы открывают путь для проведения дополнительных исследований по изучению эффектов активации рецепторов. Обогащенные органоиды ЭЭК позволят команде провести более масштабные исследования, чтобы выявить новые регуляторы секреции гормонов. Эти работы в конечном итоге приведут к разработке терапии метаболических заболеваний и нарушений моторики кишечника.
[Фото: Ninouk Akkerman, Yannik Bollen and Jannika Finger, Institute of Human Biology]
