Почему лекции как форма преподавания устарели и для обучения сегодня требуются другие методы, что такое протеомика и какие возможности нам открывает изучение мира белков, почему ныне незаменимая ПЦР скоро может устареть и что придет ей на смену, рассказывает Сергей Мошковский, заведующий кафедрой биохимии медико-биологического факультета Медицинского университета имени Н.И. Пирогова, заведующий лабораторией в Центре физико-химической медицины, доктор биологических наук, профессор РАН.
– Сергей, преподавание в медицинском университете – это сложно?
– Это интересно. Шесть лет назад я сюда пришел с тем, чтобы освежить кафедру, потому что образование – это очень консервативная область.
– А что это значит – освежить?
– Преподавание – вещь энергоемкая, формат сложный, бюрократия колоссальная. Найти людей, которые будут зажигательно что-то рассказывать, невероятно сложно.
– Консерватизм в образовании - это плохо?
– Не знаю. В университете, наверное, это плохо, потому что университет дает какую-то профессиональную направленность. Если профессионал будет консервативен и будет смотреть только назад, то, наверное, он не будет преуспевать, особенно в области новых технологий.
– То есть нельзя отталкиваться от предыдущего опыта, который, вероятно, уже не так актуален?
– Предыдущий опыт тоже важен, но содержание меняется, и вся образовательная технология – лекции и семинары – тоже устарела. Эта система была изобретена в XI веке, когда профессор средневекового университета читал Аристотеля, и только у него была эта книга. У студентов не было литературы, поэтому они записывали эти лекции.
– Почему же сейчас это устарело?
– Потому что сейчас литература в общем доступе. Скажем, курс биохимии: я назначен лектором по этому предмету. Курс содержит достаточно много разных элементов: напротив нас на стене висит схема, два на два метра, и там огромное количество обозначенных убористым шрифтом химических реакций. Условный профессор в современном мире ясно видит лишь маленький кусочек этой схемы. У него своего, исследованного им лично, из первых рук материала для студентов накопилось максимум на две лекции. Ну, хорошо, я могу прочитать пять-шесть лекций, которые будут уникальными в плане контента. Все остальное – я пересказываю учебник. Зачем, если человек может все взять из Интернета?
Поэтому фактически я этого избегаю, у меня есть для таких вещей другие энтузиасты. Получается, если собрать всех специалистов со всей страны, только тогда они могут прочесть весь курс биохимии. Они все расскажут каждый по своей части, соберут такой курс, и его распространят в том же Интернете – студенты в результате выучатся лучше, чем если будут слушать меня.
– И как у вас сейчас выглядит учебный процесс? Именно так?
– К этому мы стремимся. Образовательные технологии развиваются, хоть и медленно. Есть, например, так называемая reversed classroom. Это обратный класс, когда студенты готовятся, а потом с ними уже при встрече решают задачи. Когда они чего-то не понимают, могут обратиться к преподавателю. Обучиться – это значит что-то прочитать, понять, а потом рассказать.
В этом плане пример наибольшей косности – это школа. Конечно, и там бывает всё супер. Но бывает кошмарно, потому что человек сам толком не видел ничего из того, о чем он рассказывает.
– Хуже всего то, что в школе спорить нельзя: учитель всегда прав, и, как он сказал, так оно и будет. У вас по-другому? Если вам студент возразил, что вы говорите?
– Как раз недавно такое случилось. Но это нормально. Я сразу говорю, что я все знать не могу, это невозможно. У нас есть учебник «Биохимия Ленинджера». Он есть и переводной, и английский. Там три вот таких толстых книги. Я говорю: вот у вас учебник, если вы его выучите хотя бы наполовину, я вам поставлю не пять, а шесть.
– Вам интересно спорить со студентами, узнавать их мнение, понимание предмета?
– Это в целом интересно. Молодые люди вообще стали другими. Но, к сожалению, медвуз – это тоже место, где спорить не надо бы. Медицинская система очень консервативна. Я, правда, в основном преподаю не тем людям, которые будут лечить людей, потому что у нас отдельный медико-биологический факультет. Но, конечно же, молодые люди сейчас уже настроены по-другому: система знаний изменилась, понимаете? У меня был профессор, который сам писал свои лекции, сам их читал. Просто он доставал книгу своих лекций и читал их, и это было нормально, потому что это был его материал, его контент. Ему хватало на целый курс лекций своего собственного контента. У меня контент на шесть лекций, а у кого-то еще меньше, потому что каждый ученый имеет свою специализацию, и сейчас они становятся всё более узкими.
– Давайте коснемся вашей специализации. Протеогеномика – что это за наука?
– Наука – это биология. Назвать протеомику наукой сложно. Это, скорее, дисциплина: именно набор технических возможностей для анализа белков. Белки – это, мы знаем, молекулярная основа жизни. Белки – это молекулярная машина. Собственно, указания содержатся в нуклеиновой кислоте, в том коде, который проецируется на всё. Проще говоря, наш организм совершает работу именно за счет работы белков.
В каждой клетке есть геном. Сегодня его можно даже на уровне отдельной клетки проанализировать, потому что люди придумали амплификацию. Даже одну молекулу нуклеиновой кислоты можно амплифицировать, то есть умножить ее, как будто копируя на ксероксе.
Мы можем единичную молекулу ДНК, которая содержится в одной клетке, амплифицировать и зарегистрировать. А белки не могут быть амплифицированы: нет такой техники, которая может их воспроизводить, размножать. Они размножаются только в живых системах, и в человеческой лаборатории сегодня не научились размножать белки копированием. Поэтому с ними большие проблемы: даже сверхчувствительный метод что-то обязательно потеряет.
Все эти проблемы и решает современная протеомика: она пытается с ними бороться. Для этого придуман прибор вакуумный, физический – масс-спектрометр, который пытается в наименьшем образце, в идеале в единичной клетке количественно оценить максимальное количество белковых типов, так называемых протеоформ.
– Что это дает? Зачем нам нужна эта информация?
– Вообще идея биологии – смоделировать клетку со всеми компонентами как она есть, например, создать клетку in silico или модель клетки. Это одна из величайших целей биологии. На этой модели клетки можно будет делать эксперименты значительно более практично, дешево и просто, если она будет работать. И чем мы ближе приблизимся к белковому составу каждой клетки, тем ближе к этой фундаментальной задаче, которая в перспективе и невероятно прикладная. Но надо сказать, что мы до этого вообще совершенно далеки.
– Как вы думаете, удастся ли нам когда-нибудь все белки расшифровать?
– Предсказание будущего в таком масштабе – это несколько ненаучно. Но, думаю, это реально, потому что сейчас развивается протеомика единичных клеток.
– Будет ли это означать, что, расшифровав все белки, мы познаем себя с биологической точки зрения, научимся лечить все свои болезни или их предупреждать в самом начале?
– Чем больше знаний, тем проще реализовывать те цели, о которых вы сказали. Как развивались фармакология и фармацевтика? Вначале это были природные препараты, как аспирин, например. Салициловая кислота, действующая основа аспирина, это компонент коры ивы. Люди погрызли кору ивы, отварили, и удалось это действующее начало понять. То есть сама природа приготовила действующее начало, которое мы, люди, смогли идентифицировать и использовать. Но теперь возможно чисто от мозга человека, от головы создать это действующее начало без действия природы. Растения эволюционировали, чтоб создать уникальные ключи для чего-то живого. И мы можем из знаний, в том числе белковых структур, создавать что-то новое.
Сейчас большой прорыв именно в пространственной структуре, потому что изучать белки – это же очень общее понятие. Можно определить белковый состав какого-то объекта, пространственную структуру отдельного белка. Где-то в пробирке можно определить пространственную структуру целого белкового комплекса: ведь белки содержатся во всех комплексах. Концентрации белков внутри клетки поражают воображение. Это на самом деле никакая не жидкость, а очень крепко сваренный холодец, где все белки взаимодействуют друг с другом. Они касаются друг друга так называемыми сольватными оболочками, то есть находятся в водяной шубе. Они не плавают в воде.
И это одна из проблем, потому что воспроизвести такое в пробирке невозможно. Белки не растворятся, потому что они находятся в состоянии своего протеостаза, то есть поддерживаемого искусственно состояния полурастворимости. Все агрегатные состояния внутри клетки – это и есть сама жизнь.
То есть здесь проблем огромное количество. Несмотря на все достижения, дорогие приборы, мы смотрим через щелочку, через замочную скважину подглядываем за огромной комнатой.
– В мастерскую Бога заглядываете?
– Ну, Бога или природы – зависит от метафизических взглядов. Именно поэтому в этом много метафизического, что мы очень мало знаем. Часто такие вещи философские, религиозные и мистические возникают там, где знаний не хватает.
– А имеет ли это все какой-то практический выход уже сейчас или это только далекая перспектива?
– Имеет, конечно. Например, при разработке фармпрепаратов белковая масс-спектрометрия активно используется. Если есть новое вещество с потенциальной активностью, можно определить его белковые мишени высокопроизводительно с помощью масс-спектрометров. Это основной инструмент в нашей работе.
– Какие тут видятся еще возможности практического применения?
– Если брать молекулярную медицину, там существуют две проблемы. Это лечение и молекулярная диагностика. Белки – это мишень для лекарств и это биомаркеры. Они могут сказать о том, есть заболевание или нет. Если брать биохимический анализ крови, там большая часть биомаркеров - белки, то есть весь прошлый век традиционно работали с белками как с биомаркерами. А сейчас даже простой тест на ковид – это тоже биомаркер на наличие в организме особого вируса, но он чаще всего не белковый. Молекулярные методы, которые используют амплификацию нуклеиновых кислот, сейчас стали главенствующими, но белки тоже, наверное, их дополнят. Думаю, перспектива именно такая.
– Каким образом они могут их дополнить?
– Иногда патологическая клетка выбрасывает белки, которые могут работать не хуже нуклеиновых кислот.
– Допустим, приходим мы в поликлинику, у нас берут анализ крови. Каким образом можно, по-вашему, применить вот те методы, которые вы сейчас разрабатываете, для диагностики тех или иных патологических состояний?
– В журнале «Science» была пару лет назад опубликована статья о том, что большинство распространенных видов рака диагностировались по плазме крови. Действительно, брали кровь, а это малоинвазивный метод, и на ранних стадиях, когда опухоль без метастазов еще подлежала хирургическому удалению, то есть рак можно было излечить полностью. Большинство распространенных видов опухолей удавалось выявить с помощью теста, который включал в себя не только так называемую жидкую биопсию – циркулирующую в крови опухолевую ДНК, но к ним добавлялись еще около десятка биомаркеров белковой природы. Нуклеиновой кислоты не хватало. Будущее за мультиплексными миниатюризированными тестами. Пока это будущее, и техническая платформа не так важна. Сам анализ белков может служить для ранней диагностики рака, но, скорей всего, в сочетании с анализом нуклеиновой кислоты, в которой содержатся какие-то признаки раковой мутации. Это реальность высшего технического достижения современной науки.
– Иначе говоря, здесь открывается огромное поле возможностей.
– Да, там и биохимия, и антитела, и какие-то красители. То, чем мы занимаемся, – отлаживаем инструментарий для того, что будет потом. Хотя мы должны понимать, что это технология, и у каждой технологии есть ограничения. Нельзя ее считать панацеей. Поэтому мы живем в мире сомнений, каких-то прыжков: что выстрелит, мы не знаем. Как, например, ПЦР. Это стало величайшей притчей во языцех, а когда она появилась, это был частный метод, который не считался чем-то перспективным и был довольно дорог.
– Я помню, как много лет назад мне рассказывали о ПЦР как о чуде, вершине медицинской мысли. А сейчас это рутина.
– А сейчас от него уже в некоторых случаях хотят избавиться. Хотят регистрировать напрямую, потому что это будет точнее и выгоднее. Когда амплифицируешь, неточно происходит умножение, возможны ошибки и погрешности. Но при этом рутина все равно будет еще долго. Это метод остроумный, но таких методов кануло в Лету величайшее множество.
