Обогнать вирус. Интервью с членом-корреспондентом РАН, заместителем директора по научной работе центра им. Гамалеи Денисом Логуновым

Пандемия беспрецедентно стимулировала науку, особенно в области вирусологии и вакцинологии. Что показывают исследования «Спутника V» и «Спутника Лайт»? Почему весь мир пришел к трехкратной вакцинации? Какие фундаментальные знания, полученные в пандемию, выглядят наиболее перспективно? Об этом рассказывает член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Денис Юрьевич Логунов.

— Отечественную вакцину «Спутник V» зарегистрировали в августе 2020 г., массовая вакцинация началась в январе 2021 г. Какие новые данные об эффективности и безопасности препарата ученые получили в течение последнего года, когда «Спутник V» начали широко использовать для создания коллективного иммунитета?

— За это время мы не узнали ничего принципиально нового в отношении влияния вакцины на организм с позиции побочных эффектов.

То есть «Спутник V» безопасен. Аденовирусы — это почти 400 протоколов клинических исследований и огромная история применения. Весь профиль безопасности для аденовирусных векторов не просто понятен, а очень тщательно изучен. Вакцину «Спутник V» начали массово использовать только после токсикологических исследований — это обязательное требование регулятора, — и мы не увидели ничего нового ни в доклинических, ни в клинических испытаниях. Кстати, вакцинами на основе аденовируса многие годы прививают военнослужащих армии США, а это сотни и сотни тысяч людей.

Организм человека хорошо переносит вакцину. Все побочные эффекты понятны и в основном классифицируются как легкие нежелательные явления. В основном это боль в месте введения вакцины и повышение температуры, при этом побочные эффекты развиваются в первые два дня и исчезают в течение недели.

Очень важно, что мы получили массу зарубежной экспертной информации. Сейчас «Спутник V» зарегистрирован в 71 стране мира, введено больше 100 млн доз препарата. Это огромная независимая экспертиза в области безопасности: и в Аргентине, и в Сан-Марино, и в европейских государствах, например в Венгрии, исследования показывают очень хороший профиль безопасности. «Спутник V» не ассоциирован с венозными тромбозами, о которых сегодня много говорят, и в отличие от мРНК-вакцин нет связи с миокардитами.

В области эффективности история интереснее. В первую очередь она связана с эволюцией вируса. В журнале The Lancet мы публиковали статьи по поводу первой, второй и третьей фаз клинических испытаний. Анализы когортных данных и данных гражданского оборота в то время, когда доминировал уханьский штамм, показали, что эффективность «Спутника V» — от 92% до 99%. 99-процентную эффективность показали независимые исследования в Бахрейне, в которых участвовали 184 тыс. человек.

Разнообразие штаммов, включая уханьский, к июню полностью изменилось в связи с появлением дельта-штамма. Сегодня я вижу, что этот штамм распространился на 99,9%, доминируют только он и его потомки. В отношении этого штамма эффективность вакцины упала не критически — когортные исследования в Москве показали 83-процентную эффективность «Спутника V». Да, снижение эффективности есть, но оно не драматическое и даже ниже того, что наблюдают при применении мРНК‑вакцин.

Так или иначе, в связи с изменчивостью и эволюцией вируса регуляторика всех стран мира пришла к третьей вакцинации. В Израиле, Америке, Европе и России министерства здравоохранения рекомендовали третью бустерную дозу для иммунного ответа. Дополнительно подчеркну, зачем это необходимо.

Можно использовать разные стратегии, но мир сейчас пошел по пути, обкатанному на вирусе гриппа. У всех людей есть иммунитет к гриппу, кроме новорожденных, которые еще не сталкивались с вирусом. Но при этом мы зачем-то вакцинируемся. Это очень простая ситуация, которую прекрасно понимают люди, занимающиеся ОРВИ. Дело в том, что большинство вирусов, которые вызывают острые респираторные вирусные инфекции, крайне изменчивы. Изменяясь, вирус достигает одной эволюционной задачи: мы теряем часть эффективного иммунитета, часть Т-клеточного, часть антител, которые распознавали исходный вирус. То есть из-за изменения антигенных детерминант, у вируса появляется окно возможностей.

Кроме того, в случае COVID-19 инкубационный период заканчивается в течение трех-пяти дней, в среднем это же верно и для гриппа. Сколько иммунной памяти мы можем привлечь к войне с патогенами? В среднем клетки удваиваются раз в сутки. То есть при коротком инкубационном периоде мы можем увеличить иммунную память незначительно — примерно в 10–20 раз. В случае с инфекцией инкубационный период, которой продолжается 14 дней (например, корь), мы сможем увеличить объем иммунной памяти в 16 тыс. раз (2¹⁴). Представьте, сколько иммуноцитов мы можем мобилизовать для защиты организма.

Изменчивость вирусов, вызывающих сезонные и острые респираторные заболевания, их короткий инкубационный период — залог их существования. То есть иммунитет есть, но вирус работает на опережение. Это происходит с COVID-19: вирус заражает даже людей, которые переболели. Иммунитет снижается, и у вируса появляется окно возможностей. В этой связи единственным отработанным путем, который позволяет добиться эффективного иммунитета, остается ревакцинация. Мы мобилизуем наши войска, создаем инфляцию иммунной памяти, среди которой будет и огромная часть сохранивших свое действие В- и Т-клеток. За счет такой инфляции мы можем защитить организм.

Повторюсь — это тот путь, к которому пришли все основные регуляторы: США, Европа, Израиль, Россия и многие другие страны.

Наряду с ревакцинацией важный элемент борьбы с вирусом — постоянный мониторинг существующих штаммов, проверка их патогенности и защитной эффективности вакцины, в первую очередь на модельных животных. Параллельно создаются и испытываются на опережение новые варианты вакцины (с новыми вариантами антигена S), проходят их испытание в экспериментах с животными и даже ограниченные клинические исследования, после чего они депонируются в виде своего рода «консервов». Если дельта-штамм эволюционирует дальше и эффективность вакцины упадет ниже положенной, такие вакцинные штаммы можно будет расконсервировать и ввести в медицинскую практику.

— Подобные «консервы» создаются и в отношении «Спутника V»?

— Да, конечно. Эта работа проходит в фоновом режиме. Как только появляется информация о вариантах вируса, вызывающих настороженность, сразу заказывается синтез гена, кодирующего основной протективный антиген. Получаются новые кандидатные варианты вакцины, которые испытываются на животных. Поэтому и штамм «бета», и штамм «дельта», и другие варианты в виде вакцинных «консервов» у нас есть.

— Один из популярных предрассудков относительно «Спутника V» — что вакцина была разработана в излишней спешке. Какие работы НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи предшествовали созданию вакцины?

— Я неслучайно говорил, что аденовирусные вакцины и аденовирусные векторы — это мировой опыт, которому больше 40 лет. Первые картирования генома аденовирусов с целью создания на их основе вирусных векторов прошли в конце 1970-х гг. Первые рекомбинантные вирусы, которые можно использовать в качестве векторов, получили в начале 1980-х гг. Платформа создания аденовирусных препаратов разрабатывается более 40 лет, поэтому говорить о какой-то спешке нет никакого повода.

Первая вспышка SARS произошла в 2002 и 2003 гг., и уже тогда были отработаны основные подходы, определен протективный антиген, определены антигены, которые могут потенциально вызывать ADE-эффект (их присутствие может быть нежелательным в составе вакцин). То есть уже в течение 20 лет понятно, какой антиген нужно использовать для того, чтобы защитить организм от коронавируса.

У нас на ходу готовая технологическая платформа, в стране есть возможности по быстрому синтезу, нам даже не надо выделять патоген: благодаря тому, что в России есть возможности по синтезу генов de novo, мы можем мгновенно синтезировать нужный ген, имея только буквенный код. Сейчас мы можем заказать ген и за одну-две недели создать кандидатный вариант вакцины, который будем исследовать в доклинических и клинических испытаниях.

Эта технология развивалась много лет и дошла до уровня практической реализации не только в России, но и в мире. Не знаю, почему это расстраивает людей.

— По причине многолетних исследований можно отбросить и предрассудки относительно отложенных побочных эффектов?

— У нас больше 50 серотипов аденовирусов, и мы болеем некоторыми из них не один раз в жизни. Повторюсь, в американской армии живыми аденовирусами четвертого и седьмого серотипов провакцинированы несколько сотен тысяч людей. После такой вакцинации исследована связь на предмет соматических болезней в отдаленных периодах: через 20 и 30 лет после увольнения людей из армии. Ученые задумывались над проблемой, и есть публикации, которые подтверждают, что вакцинация аденовирусными препаратами никак не связана с увеличением случаев онкологических заболеваний, инфарктов или других соматических заболеваний.

«Спутник V» сделан на основе векторов — используемые аденовирусы лишены области (генов), ответственной за размножение вируса. Если живые аденовирусы не вызывают отдаленных последствий, связанных с соматическими заболеваниями, то те же самые аденовирусы, которые лишены способности размножаться, не умеют это делать тем более.

Есть большая история исследований, это огромный массив информации, который можно найти в научных журналах. Такие предрассудки в отношении аденовирусных вакцин просто наивны.

— В начале ноября журнал The Lancet опубликовал результаты исследования вакцины «Спутник Лайт». Появилось очередное подтверждение ее безопасности и эффективности. Расскажите подробнее о препарате, которым сегодня предлагают ревакцинироваться.

— «Спутник Лайт» — это первый компонент вакцины «Спутник V».

В 2019 г. во всем мире возникла необходимость в создании вакцины против COVID-19, прошла большая конференция Всемирной организации здравоохранения, где обсуждалось, какой должна быть вакцина. Мы четко понимали, что нужна прайм-буст-иммунизация. Мы сразу вышли на этот подход, потому что хорошо выучили урок во время появления ближневосточного респираторного синдрома (MERS). Было понятно, что для создания стойкого иммунитета в абсолютно стерильной популяции нужны две последовательные вакцинации. При этом весь мир самонадеянно заходил на один укол, возможность двукратного использования вакцины практически не рассматривалась. Сейчас все пришли к трехкратному применению вакцины, в том числе Pfizer и Moderna.

За два года ситуация решительно изменилась, появилось значимое число переболевших и вакцинированных людей, дальше иммунная прослойка будет только расти. Благодаря нашим исследованиям и исследованиям наших аргентинских коллег мы поняли, что для вакцинации переболевших и ревакцинации привитых можно использовать только один укол. То есть первой дозы «Спутника V» достаточно, чтобы вывести иммунный ответ на пик, например, у переболевшего COVID-19 человека, если уровень антител упал практически до нулевого значения. Из-за того что иммунный ответ развивается по вторичному типу, он развивается быстро и бурно. Таким образом, для значимой части популяции достаточно только одного введения.

Естественно, «Спутник Лайт» может использоваться и самостоятельно. В журнале The Lancet мы показываем ее эффективность — у молодых людей это почти 80%, но несколько ниже у пожилых.

— Почему именно «Спутник» остается основной вакциной в России?

— Если посмотреть на современные подходы к созданию вакцин, видно, что все они стали платформами. Это значит, что больше не нужно выращивать патогенный вирус, использовать огромные санитарные зоны и беспрецедентные меры по защите персонала. Достаточно вырастить безобидные аденовирусы или запаковать безобидную мРНК в липидную оболочку. Такие технологии очень легко транслировать.

Технологию вирусных векторов можно развернуть в любом месте: в Китае, Индии, России. Хорошо, что в России нашлись компании, развернувшие на своих площадках производственную технологию, которая была разработана в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, и вывели производственные мощности на миллионы доз в месяц.

Благодаря универсальности эта платформа легко вписывается в классические биотехнологические процессы. Если у компании есть опыт в производстве моноклональных антител, любых рекомбинантных белков или эукариотических клеток, ее можно за месяц переквалифицировать на производство векторных вакцин.

Ситуация с мРНК-вакцинами несколько сложнее — есть особенности с химическим синтезом (липидным синтезом, синтезом модифицированных нуклеотидов). Но если у людей есть опыт, эти технологии тоже легко транслируются без необходимости соблюдения специальных жестких противоэпидемических условий.

— Пандемия — сложное время, но многие говорят, что она продвинула науку. Какие новые знания мы получили в области вирусологии и фундаментальных исследований?

— Естественно, изучая этот патоген, мы получили массу новых знаний. Это патоген, который никогда не существовал в человеческой популяции, но теперь он с нами навсегда: я уверен, что он превратится в аналог сезонных коронавирусных

возбудителей, которые давно известны. Думаю, в эту ситуацию мы перейдем в ближайшие год-два. Но до этого нам было необходимо выучить много разных вещей. В первую очередь, в области фундаментальной науки был определен молекулярный патогенез вируса на уровне проникновения в клетку. Здесь медики быстро подхватили флаг у ученых и разработали или адаптировали к применению уникальные препараты. В начале пандемии возникала ситуация, когда больной попадал в реанимацию и было непонятно, что с ним делать; уже через три-четыре месяца мы лечили цитокиновый шторм моноклональными антителами. Конечно, было много критики, якобы нельзя делать все «с колес» и мы очень сильно рискуем. На самом деле понимание фундаментальных процессов и облегчение регуляторных подходов позволили управлять ситуацией с точки зрения вакцинации, профилактики и лечения.

Так слаженно и оперативно человечество еще не реагировало ни на одну пандемию. Безусловно, мы многому научились.

— Какие из тех знаний, что мы получили в период пандемии, выглядят наиболее перспективно? В какую сторону новая информация подталкивает науку?

— Все существующие векторные и мРНК‑платформы станут мейнстримом. Выпущено более ста миллионов доз «Спутника» и, наверное, около миллиарда доз вакцин Moderna и Pfizer. Большинство разрабатываемых вакцин будут ориентироваться на эти платформенные решения, за ними будущее. Результаты в области понимания биологии, механизмов проникновения и подбора протективных антигенов абсолютно точно лягут в основу будущих исследований.

Беспрецедентный опыт вовлечения медицинского персонала в противоэпидемические мероприятия тоже останется. Никуда не денутся и наработки, которые связаны с терапией цитокинового шторма и дистресс-синдрома, возникающего в легких. Это огромная работа, которая была бы невозможна в «мирное» время. Сейчас эти результаты можно транслировать на состояния, которые вызывают другие вирусные инфекции. Даже не могу представить, за сколько лет «мирного» времени мы получили бы такое количество новых инструментов и знаний.

— Вы когда-то сталкивались с таким же острым вызовом, как необходимость максимально быстрого создания вакцины от COVID-19?

— Конечно нет. Возникали задачи, которые требовали предельного напряжения, но они были связаны с «военными действиями», которые шли далеко за границей. В нашем случае это лихорадка Эбола и ближневосточный респираторный синдром.

Коллектив трудился, ездил в экспедиции и проводил клинические испытания. Было очень нелегко: когда разворачивается эпидемия, результаты нужны в сжатые сроки, а не через полгода. Но сейчас мы трудились не просто в тяжелых условиях, под угрозой были семьи сотрудников. Безусловно, никто раньше не работал в такой обстановке.

— Ночевали в лабораториях?

— Могу многое рассказать про этот период. Если коротко — люди засыпали на рабочем месте.

— Сейчас коллектив функционирует в спокойном режиме?

— Да, и хорошо, что это так. Невозможно бесконечно существовать в авральном режиме. Мы многое (но, естественно, не все) поняли про вирус, разработали инфекционные модели, отработали методы тестирования, и сейчас можно работать планомерно, без геройства.

— Почему вы в свое время решили заниматься именно микробиологией?

— Когда я учился в Курском мединституте на фармацевтическом факультете по специализации «биотехнология», можно было пойти практически куда угодно, но в какой-то момент мне просто стала интересна эта тема. Хотелось заниматься именно наукой, генной инженерией и вирусными векторами. Я не думал о престиже медицинских специальностей.

Поступил в аспирантуру, где начал заниматься генной инженерией вирусов. Потом работа повернулась в область противоопухолевых препаратов, векторов для генной терапии рака и различных генетических заболеваний. Тогда же стало понятно, что аденовирусные векторы — крайне перспективная платформа именно для создания вакцин.

— Как пандемия повлияла на отношение молодежи к микробиологии? Ситуация подстегнула молодых людей заниматься именной этой областью науки?

— Безусловно. Сейчас у нас практически все население понимает, что такое вирусы, что такое защитный иммунитет и какие бывают типы иммунитета. Прогресс населения в области вирусологии, иммунологии и вакцинологии просто невероятный. Это коснулось не только молодых специалистов, но в целом изменило интерес всего населения Земли к проблематике, связанной с эпидемиями.

Приток специалистов в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи довольно существенный, и это понятно: последний год наш центр постоянно на слуху. Молодые специалисты хотят разрабатывать вакцины и лекарственные препараты. И в настоящее время наш центр может многому научить молодежь.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ и Российской академии наук.