Существуют ли генетические механизмы старения и долголетия? Можно ли на них воздействовать, увеличивая продолжительность жизни? Чему мы можем научиться у долгоживущих организмов? А надо ли нам вообще жить долго? Что мы можем сделать уже сегодня, чтобы меньше болеть и лучше себя чувствовать? Об этом рассуждает Алексей Александрович Москалев, доктор биологических наук, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией геропротекторных и радиопротекторных технологий в Институте биологии ФИЦ Уральского отделения РАН, ведущий научный сотрудник Института молекулярной биологии им. Энгельгардта и Института общей генетики имени Вавилова.
– Алексей, вы занимаетесь такой интригующей и актуальной для всех темой, как генетика старения. Что собой представляет это направление?
– Изначально ученые предполагали, что определенные генетические задатки могут влиять на скорость старения. С одной стороны, мы видим так называемые синдромы ускоренного старения, когда в результате определенных мутаций люди в очень молодом возрасте приобретают некоторые признаки дряхлой старости и возраст-зависимые заболевания (например, сердечно-сосудистые) – это синдром Хатчинсона-Гилфорда, синдром Вернера и так далее.
А с другой стороны, мы знаем о так называемом семейном, наследственном долголетии, когда в одной и той же семье с большой вероятностью встречаются люди, доживающие до девяноста, ста, ста десяти лет.
Действительно в таких семьях частота вероятности долгожительства гораздо выше, чем в среднем. Это было основанием предположения о наследственной природе замедления старения и долголетия.
Помимо наблюдательных исследований на человеке также проводились еще в ХХ веке исследования на модельных животных, например, селекция на позднюю плодовитость плодовых мушек дрозофил. Еще в 80-е годы было показано, что такая селекция через несколько поколений приводит к созданию долгоживущих линий животных. То есть если сравнивать с родительской линией, то они могут в разы дольше жить. Отбор на более длинную репродуктивную продолжительность жизни сопровождался и отбором на общее долгожительство.
– То есть на мушках дрозофилах можно регулировать эти процессы?
– Да. Но затем, когда молекулярная биология и методы селекции линий, таргетных мутаций в геноме животных получили развитие, это позволило к концу 80-х создать модельных животных долгоживущих, уже прицельно вызывая мутации в определенных генах.
Такой прорыв был достигнут на модели нематоды Caenorhabditis elegans, с тех пор это излюбленнейший объект исследования генетики старения. Оказалось, что выключение, то есть снижение активности определенных генов приводило к увеличению продолжительности жизни линий этих животных в два и даже более раз.
Так было доказано, что, влияя на активность одного определенного гена в один момент времени, можно достичь вот таких выдающихся эффектов, увеличивающих продолжительность жизни за видовой предел.
– Никаких побочных явлений не возникало?
– Всем хочется, чтобы не просто продлевалась жизнь, но и молодость, отсрочивались заболевания. На примере людей-долгожителей мы как раз и видим, что такие люди в среднем на двадцать лет позже приобретают нетрудоспособность и многие хронические заболевания, а некоторые, такие как онкология или сахарный диабет, вообще редко встречаются среди долгожителей. И это нам говорит о том, что общее замедление старения продлевает здоровый период жизни. На животных были разные варианты. Мы знаем, что нематоды с выключенным геном рецептора инсулиноподобного фактора роста меньше в размерах, соответственно, у них двигательная активность меньше, при этом продолжительность жизни возрастает.
– А на людях прослеживается такая закономерность? Ведь долгожители, как я понимаю, не страдают ожирением и более низкорослые?
– Да, есть такие исследования, они проводились на долгожителях ашкенази в Нью-Йорке, в колледже Альберта Эйнштейна, и они показали, что действительно у долгожителей тоже снижена активность инсулиноподобного сигнального пути. Что интересно, мы тоже определенный вклад в эту тему внесли с коллегой из Гарвардской медицинской школы Вадимом Гладышевым.
Мы запланировали в свое время изучение ночницы Брандта. Это мельчайшее долгоживущее млекопитающее. При массе тела в среднем семь грамм в дикой природе она может доживать до сорока с лишним лет.
– Как это было показано?
– Новосибирские зоологи отлавливали и кольцевали особей, выпускали в природу, потом какие-то из них обратно попадали в сети, опять отпускались. И так в течение десятков лет наблюдений оказалось, что некоторые доживают до 42-х лет, может, даже уже и больше, я просто не владею более свежей статистикой.
Но этот факт нас очень заинтересовал, и мой Институт биологии под моим руководством организовал серию экспедиций, в которых мы отловили в дикой природе особей в разные сезоны года, потому что летучие мыши гибернируют, впадают в спячку. Нам было интересно, помимо генома, который мы с коллегами расшифровали впервые, также исследовать транскриптом, то есть активность генов в разных тканях и в разные сезоны года.
Когда собрали и изучили геном, оказалось, что у летучих мышей Брандта тоже есть определенные делеции и замены в генах рецептора гормона роста, или рецептора инсулиноподобного фактора роста. Поэтому они такие маленькие и одновременно долгоживущие.
– Может быть, стоит воздействовать на этот фактор и у человека или это неэтично?
– Это вопрос, которым сейчас задаются уже не только ученые, но и стартапы, которые разрабатывают интервенции, направленные на старение, возрастозависимые заболевания.
Оказалось, что определенным боковым ответвлением от этого инсулинового сигнального пути является киназный каскад mTor. Это такой переключатель в клетке, который в зависимости от наличия аминокислот в питании клетки усиленно активирует биосинтез белка. В результате клетка растет, делится, увеличивается в размерах.
Но в условиях аминокислотного голодания, или белкового голодания, как мы его обычно называем, mTor отключается и деблокирует процессы аутофагии – это самопереваривание структур клетки. Эти процессы аутофагии нужны, чтобы из внутренних резервов высвободить необходимый набор аминокислот. Но при этом в топку идут поврежденные митохондрии, агрегаты окисленных белков, и клетка омолаживается изнутри.
Практически с начала ХХ века известно, что периодическое голодание, снижение калорийности питания приводят к увеличению продолжительности жизни. Это один из механизмов старения, mTor снижает свою активность при этом, соответственно, процессы утилизации поврежденных структур внутри клетки активируются, клетка вот таким образом немножко омолаживается.
– Значит, регулируемое голодание – один из механизмов продления жизни. Что еще может помочь?
– Медицине уже были известны определенные ингибиторы этого фермента mTor. И если фармакологически снижать активность, не прибегая к голоданию, то, по крайней мере, на мышах это тоже позволяло существенно увеличивать продолжительность жизни. Сейчас это многократно воспроизведенные данные разными исследователями на разных линиях мышей. До 25% достигнуто увеличение продолжительности жизни. Правда, есть определенные побочные эффекты, потому что биосинтез белка требуется для, например, иммунной системы. Поэтому этот ингибитор является иммуносупрессором. Его применяют при пересадке органов, чтобы не было отторжения.
– Мы говорили о том, что многие долгоживущие организмы являются очень маленькими, это касается и голых землекопов, и слепышей, и летучих мышей. Но, например, кит, исследованием которого вы тоже занимались, обладает огромными размерами. Почему же он долгожитель?
– Да, поэтому следующей моделью, которая нас очень заинтересовала, как раз явились киты. На тот момент гренландский кит уже был изучен. У нас благодаря сотрудничеству с коллегами из Института молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Академии наук оказались образцы тканей серого кита. Гренландский кит как раз является рекордсменом по долголетию, зафиксированным на данный момент среди всех млекопитающих. Есть определенные косвенные свидетельства, что от ста пятидесяти даже до двухсот лет они могут доживать.
А вот серые киты поменьше, но все равно они долгожители и были генетически не изучены на тот момент, и у нас были их образцы. Мы за эту возможность ухватились. С коллегами из Института молекулярной биологии мы просеквенировали геном, транскриптомы в разных органах, в большой коллаборации биоинформатиков из Израиля, Румынии мы проанализировали активность генов. Помимо того, что мы расшифровали геном, опубликовали его, мы прочитали транскриптом, то есть совокупность матричных РНК. И сравнили активность генов разных китов в определенных органах, то есть нашего серого кита, гренландского кита, полосатика (это еще более мелкий кит и еще меньше живет).
– То есть тут обратная зависимость?
– Да, и это очень интересно. Итак, мы проанализировали их транскриптомы и сравнили с активностью генов коров, потому что это эволюционно ближайшие наземные родственники китообразных. Когда-то очень давно от копытных отчленилась группа, которая перешла к водному образу жизни, утратила конечности.
Кстати, серый кит еще оказался интересен с эволюционной точки зрения, потому что обладает древнейшими признаками – у него до сих пор имеются усы на морде, остатки костей задних конечностей. Более того, он в отличие от других китов не удаляется далеко от побережья, он вдоль побережья мигрирует, поэтому у него миграция достигает десяти-двенадцати тысяч километров в год. Он очень выносливый, огромные расстояния преодолевает. И это потому, что он плывет вдоль берега – этот путь длиннее, чем если срезать по океану.
Мы сопоставили в этом исследовании транскриптомы с голым землекопом, долгоживущим грызуном, с человеком и с летучей мышью Брандта, и с мышами, крысами как представителями короткоживущих млекопитающих.
– Что же выяснилось?
– Оказалось, что у долгоживущих млекопитающих и особенно у китов более активны гены репарации ДНК. Мы знаем, что у молекулы ядерной ДНК в клетке всего две копии, и, если что-то поломалось в ДНК, эта клетка либо умирает, либо перерождается в какую-то атипичную клетку, либо перестает делиться, и тем самым регенерация тканей останавливается. Очень важно сохранить целостность ДНК. И для этого существуют определенные ферменты, которые восстанавливают целостность ДНК. Понятно, что эффективность этого восстановления влияет на долголетие.
Второй важнейший фактор, который мы увидели, – это так называемое убиквитинирование белков. Это механизм поддержания постоянства белкового состава, когда своего рода метка ставится на окисленные, поврежденные, ненужные клетки, и это приводит к тому, что они идут на утилизацию. Протеостаз, то есть постоянство белкового состава, это тоже очень важная составляющая долголетия.
Третий фактор – это аутофагия, а это процесс самоочищения, устранения поврежденных митохондрий, каких-то мембранных компонентов, целых агрегатов окисленных белков. Это тоже процесс, связанный с долголетием.
И четвертое – это иммунитет, потому что, если ты живешь долго, вероятность подхватить инфекцию большая. Если у тебя крепкий иммунитет, ты это все благополучно переживаешь и остаешься долгожителем. Если иммунная система слабенькая, то, соответственно, дожить до преклонных лет сложнее.
– Эти механизмы универсальны для всех долгоживущих организмов или они отличаются?
– Природа может разными путями прийти к похожему результату. Конкретные гены, благодаря которым это достигается, могут варьироваться от вида к виду, но эти процессы играют решающую роль, как мы видим на примере эксперимента, который сама природа провела на самых долгоживущих млекопитающих. Все киты входят в десятку долгоживущих, хотя человек тоже входит в эту десятку, что приятно.
– Но человеку все мало, он-то не считает, что ему достаточно. По какому сценарию можно еще двигаться, кроме того, о чем вы уже сказали, чтобы достичь долголетия большего, чем сейчас?
– В научном плане было бы интересно, например, расшифровать геном гренландской акулы, которая живет, как сейчас подтверждается, до четырехсот лет. Она, конечно, является холоднокровным, эволюционно далековаты они от нас, и сам факт холоднокровности замедляет их метаболизм. Но гренландская акула была бы очень интересна. У них очень высокий уровень мочевины в крови, потому что определенным образом устроена выделительная система. Кстати, известно, что люди с синдромом Жильбера, когда уровень мочевины повышен, реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это, конечно, наша гипотеза, но, мне кажется, в этом что-то есть, и хотелось бы дальше это изучать. Если мы как-то отсрочим либо замедлим процессы, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, мы существенно продлим жизнь популяции в целом.
– Как будет двигаться наука для того, чтобы продлить жизнь человека? Какие фармацевтические, биоинженерные, генно-инженерные способы появятся в не очень отдаленном будущем?
– Хотелось бы принять в этом активное участие, и у нас есть соответствующие проекты, где мы пытаемся, опираясь на наше знание механизмов старения и долголетия, сделать важные шаги. Есть механизмы долголетия, аутофагия, убиквитинирование, репарация ДНК, есть механизмы старения, такие как гликирование, хроническое воспаление, которое в основе всех возрастозависимых заболеваний, окислительный стресс – это тоже механизм старения. Все эти процессы контролируются определенными ферментами. У нас не на все механизмы старения есть ответы в самом организме, потому что не было задачи у эволюции сделать бессмертного индивида, а была задача продлить жизнь достаточно с точки зрения репродуктивной продолжительности жизни, чтобы успеть передать как можно большему числу потомков свои гены.
Сейчас существуют, например, технологии заданного конструирования белков. Создаются ферменты, которых нет в природе, для того чтобы катализировать определенные процессы биотехнологически. Теоретически можно придумать какие-то ферменты, которые будут перехватывать ошибки метаболизма, связанные с процессами старения, на которые природа не так активно обратила свое внимание эволюционно. Понимая эти механизмы, можно таргетно, целенаправленно воздействовать на них.
Если мы знаем геном конкретного человека и понимаем, в чем поломка, то с помощью генной терапии можем внести цельную версию гена и исправить дефект, по крайней мере в той части клеток, которая этот вектор получит и будет экспрессировать уже здоровую версию гена. Это отсрочит риски хронических заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых.
– Вы думаете, именно так будет развиваться здравоохранение?
– Вполне возможно.
– Алексей, я периодически слышу от некоторых ученых точку зрения о том, что существуют бессмертные организмы. Например, деревья, которые обрушиваются под массой собственного веса и только поэтому гибнут, а не потому, что они состарились. Так ли это, на ваш взгляд, или бессмертие в принципе невозможно?
– Что касается старения и долголетия растений, это тоже наша излюбленная тема. У нас буквально на днях с Константином Крутовским из Германии и одновременно из Института общей генетики, с Василием Поповым из Воронежского технологического университета и Клаудио Франчески, известным геронтологом из Италии, вышла статья, где мы просуммировали все известные на сегодняшний день механизмы старения и долголетия растений.
Оказалось, что растения много что придумали в силу того, что им бежать некуда, они где родились, там и пригодились. Поэтому у них другие стратегии выживания, и они им позволили развить вот такое долголетие. Конечно, бессмертных организмов не существует, потому что само понятие «бессмертие» предполагает отсутствие смерти, а причинами смертности могут быть и несчастные случаи.
Но есть медленно стареющие или, как еще их называют, несущественно стареющие, «negligible senescence» организмы. Среди них действительно много растений, есть виды хвойных, которые доживают до восьми, до десяти тысяч лет. Кстати говоря, здесь напрашивается интересная гипотеза, потому что секвойи гигантские, и их гигантизм обусловлен в том числе тем, что когда-то у их предков произошла гексаплоидизация генома. Шесть копий ядерного генома клетка обрела, и биосинтетические процессы стали протекать на другом уровне, что, возможно, привело к их гигантским размерам.
Но одновременно произошел и бэкап генома. Мы говорили, что повреждение молекулы ДНК чревато серьезными последствиями для клетки. А если у тебя шесть копий, там уже есть где развернуться, и запас прочности увеличивается.
– То есть здесь нам тоже есть что поисследовать и чему поучиться.
– Да. У растений еще и процессы фотосинтеза протекают, а они сопровождаются огромным выделением свободных радикалов. Антирадикальные механизмы в растениях заложены самой природой.
– В то время как огромное количество ученых ищут способы продления жизни, есть ученые, которые считают, что это вообще нам не нужно. Ну вот, например, ваш коллега Петр Чумаков из Института молекулярной биологии мне недавно сказал, что не нужно стремиться искусственно продлевать жизнь, ведь продолжение нашей жизни – это ученики, дети, именно так и задумала природа, а нам не надо стараться ее обмануть. Что вы думаете по этому поводу?
– Я придерживаюсь такой точки зрения: старение – это сродни болезни, это совокупность патологических процессов. Патологические генетические цепочки реагируют неадекватно на какие-то ошибки метаболизма, например воспаление. Мы знаем, что это очень полезно для того, чтобы выжить при инфекциях или ранениях. Но если этот процесс не притормаживается, то хроническое воспаление ведет к сердечно-сосудистым, онкологическим, нейродегенеративным заболеваниям. Вот это, собственно, и есть старение, неостанавливающиеся патогенетические процессы, которые приводят к заболеваниям и смерти.
– То есть старение – это болезнь, которую мы должны научиться лечить?
– Да. Долгожители, как мы говорили, на двадцать лет позже приобретают нетрудоспособность и хронические заболевания, то есть они живут при гораздо более высоком качестве жизни. И, наконец, если мы пытаемся лечить сахарный диабет, саркопению, какие-то другие заболевания, мы не достигаем успеха, потому что не бьем в цель, а цель – это старение. Старение является фактором риска всех хронических инфекционных заболеваний. Как показывает ковид, фактор возраста является определяющим в рисках смертности. По этой причине, если мы будем изучать старение, долголетие, использовать эти знания, для того чтобы применить к человеку, мы будем прежде всего продлевать здоровый период жизни.
– Как вы думаете, какой реальный потолок достижения возраста для человека?
– Я могу лишь сказать, что мы можем, воздействуя на причины старения, отодвигать риски заболеваний и смертности: от чего умирать, если ты здоров, правда? Поэтому, конечно, это приведет к радикальному продлению здорового периода жизни.
– Что вы сами делаете, для того чтобы прожить долго?
– Пока все, что у нас есть, – это здоровый образ жизни. Он складывается из нескольких составляющих. Прежде всего это, конечно, отсутствие вредных привычек, потому что и алкоголь, и табакокурение являются мощнейшими факторами риска и ускоренного старения, и большого количества хронических заболеваний. В то же время важны правильное питание, регулярные физические нагрузки, причем они должны быть равномерно распределены, а не только спортзал по определенным дням недели. Надо даже просто прохаживаться, прогуливаться, не сидеть, даже на рабочем месте делать перерывы постоянно, какую-то разминку. Старение сосудов, застой в венозной системе, проблемы с микрососудами, с капиллярами развиваются на фоне сидячего образа жизни, который огромное количество рисков за собой несет.
Соответственно, следить за жировой массой тела. Сейчас можно даже в спортзале измерить ее с помощью биоимпеданса и держать в норме. Висцеральный жир вокруг сосудов, вокруг жизненно важных органов является мощнейшим источником воспалительных цитокинов, которые ведут к хроническим заболеваниям.
– Известно, что долгоживущие организмы также являются устойчивыми к хроническому стрессу. Как вы в себе тренируете стрессоустойчивость?
– Она складывается из многих составляющих, она есть даже на клеточном уровне. Устойчивость, например, к температурным перепадам, и здесь можно закаливанием обходиться, например, периодически купаться в бассейне. Ходить в сауну регулярно – повышенная температура тоже стимулирует наши защитные системы. Есть даже такое понятие «гормезис», когда умеренный стресс противодействует ошибкам метаболизма, потому что включает внутренние механизмы стрессоустойчивости, устранения ошибок. Если периодически включать эти механизмы, если не оставлять их пылиться и плесневеть, то это приводит к долголетию.
Конечно, важен здоровый сон, потому что во время сна происходит процесс регенерации иммунной и нервной системы, даже репарируется ДНК в нейронах. Кто недосыпает, риск заболеваний у них выше.
– А какие-то события, которые нас травмируют и которые тоже вызывают значительный стресс, – как вы с этим справляетесь?
– Здесь важно понимать, что периодические стрессы, которые являются умеренными, полезны. Если речь идет о сильных либо хронических стрессах, тогда истощаются резервные механизмы стрессоустойчивости, и накопление ошибок возрастает экспоненциально. Что касается психологических вещей, то я придерживаюсь концепции стоицизма. Уже больше двух тысяч лет этой концепции, и она работает: все, что от нас зависит, мы должны делать. Но от нас не всё зависит, и остальное нужно «отпустить».
– Делай что должно, и будь что будет?
– Да, как говорил Марк Аврелий, тоже стоик. Кстати говоря, в «Бхагавадгите» ровно те же слова были еще за много лет даже до самого Марка Аврелия сказаны.
Это сложно, это вырабатывается тренировками. Но когда это достигается, то на многие вещи ты смотришь совсем по-другому. Конечно, есть техники – медитации, методы дыхания, которые позволяют тренировать свою стрессоустойчивость, когда ты учишься контролировать свои мысли, концентрировать свое внимание и лучше воспринимаешь действительность.
