Государственная программа, нацеленная на создание новых лекарственных средств от социально значимых заболеваний, запущена в нашей стране два года назад. Что удалось сделать в рамках этой программы, какие есть проблемы и перспективы, рассказывает руководитель программы академик Валерий Николаевич Чарушин, вице-президент Российской академии наук, председатель Уральского отделения РАН, главный научный сотрудник Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН.
— Валерий Николаевич, сегодня хотелось бы поговорить о программе по созданию медицинских препаратов, призванных облегчать постковидный синдром, а также лечить онкологические и нейродегенеративные заболевания. Расскажите, пожалуйста, что это за программа?
— Мы работаем сегодня над созданием лекарственных средств для лечения социально значимых заболеваний крупным консорциумом из восьми научных организаций. Институт органического синтеза УрО РАН стал при этом головной организацией. Нам доверили быть во главе консорциума, потому что наша научная школа, созданная академиком И.Я. Постовским почти 100 лет назад, хорошо известна своими достижениями и научными традициями по крайней мере в двух из трех названных направлений.
Антибактериальная тематика традиционно развивалась у нас на Урале, начиная от создания препарата сульфидина. Это первый отечественный антибактериальный препарат из класса сульфаниламидов. Он был создан еще до войны. Известно, что в те годы Екатеринбург (тогда Свердловск) был одним большим госпиталем, и этот препарат сыграл колоссальную роль. Академик И.Я. Постовский, в то время профессор, был удостоен за его разработку Сталинской премии.
Потом наступила эра антибиотиков, пенициллинов, цефалоспоринов и фторхинолонов. Мы сохраняли интерес ко всем этим классам антибактериальных средств; в частности, в начале 1990-х гг. совместно с ВНИИ антибиотиков разработали отечественную технологию синтеза пефлоксацина. Затем работали с НИИ фармакологии РАМН (директор — академик С.Б. Середенин) над созданием левофлоксацина и довели эти работы до опытно-промышленного воплощения. Оба препарата содержат в своей структуре фтор. Важно отметить, что химия фторорганических соединений рождалась в ходе атомного проекта, поэтому она появилась в двух странах — России и Соединенных Штатах Америки.
— Насколько я знаю, многие препараты содержат фтор.
— Да, если мы обратимся к медицинской химии, то около 20% современных лекарственных средств содержат фтор, потому что он придает веществам уникальные свойства, повышает проникаемость через клеточные мембраны, а также активность лекарственных субстанций. Химия фторорганических соединений многие годы успешно развивается на уральской земле, в Уральском федеральном университете и в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского.
— Однако антибактериальные и противовирусные препараты — это совершенно не одно и то же. Мы все знаем, что препараты, которые могут бороться с вирусами, создавать необыкновенно сложно, и до сих пор это задача номер один для ученых. Каким образом вы научились ее решать?
— Поиск противовирусных средств у нас ведется очень давно. Начиная с 1990-х гг. эта работа проводилась системно и направленно, и тысячи соединений, синтезированных на Урале, проходили тестирование в Институте гриппа в Санкт-Петербурге под руководством академика О.И. Киселева. Параллельно шла работа с Институтом военной медицины в Санкт-Петербурге, а также с Вирусологическим центром НИИ микробиологии Министерства обороны РФ, который расположен в Сергиевом Посаде.
В ходе этих исследований было выявлено целое семейство интересных перспективных веществ, из которых впоследствии появился препарат триазавирин. Он был зарегистрирован в 2014 г. в Реестре лекарственных средств РФ как средство против гриппа, и в течение ряда лет он был доступен только по рецептам врачей. В последние годы, в том числе во время пандемии, были проведены дополнительные клинические испытания и спектр показаний был расширен. Сегодня это не только грипп, но и острые респираторные вирусные инфекции, а тестирование на больных COVID-19 показало эффективность использования препарата как при лечебной схеме, так и при профилактической. Не все знают, что профилактика триазавирином составляет порядка 97%. В прошлом году вышли десятки статей и у нас в России, и за рубежом, в частности в Китайской Народной Республике, где наши коллеги из Харбинского медицинского университета также проводили клинические испытания триазавирина.
— Ваш проект начал работать в 2020 г., когда ваш консорциум победил в конкурсе, объявленном академией наук. Почему именно вы встали во главе проекта?
— На мой взгляд, в проекте объединились лучшие коллективы, работающие в области медицинской химии, ведь в нем участвуют ученые Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва) и Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова, Уральского федерального университета и Института физической и органической химии им. А.Е. Арбузова (Казань), Института проблем химической физики и Института физиологически активных веществ из Черноголовки, а также Волгоградский медицинский университет. Кстати, это единственная биомедицинская организация, которая участвует в проекте. Остальных мы привлекаем. У нас довольно широкий круг партнеров, сложившийся не сейчас, а за многие годы совместной работы.
— Знаю, что у вас в арсенале есть препараты, которые борются с постковидным синдромом и различными осложнениями этой инфекции. Что это за вещества?
— Это соединения из того же ряда азолоазинов, к которому относится препарат триазавирин. Эти соединения можно рассматривать как аналоги пуриновых оснований нуклеиновых кислот. К этому ряду относятся многие вещества, которые синтезируются в наших лабораториях. Мы провели тестирование нескольких десятков соединений в Волгоградском государственном медицинском университете и обнаружили вещества, весьма эффективные для лечения постковидных осложнений.
— Слышала, что ваши препараты в отличие от большинства известных сегодня не подавляют иммунитет…
— Известно, что при заболевании COVID-19 нередко возникает так называемый цитокиновый шторм, и те вещества, которые блокируют развитие этого явления, представляют значительный интерес. Мы обнаружили, что сам триазавирин в условиях гиперцитокинемии, то есть этого цитокинового шторма, оказывает противотромботическое действие. Это явление обнаружил академик А.А. Спасов. Его группой были выявлены ряд веществ, способных подавлять развитие тромбоза, блокировать нежелательные воспалительные процессы, при этом не подавляя иммунитет.
Это очень важно, потому что препарат дексаметазон, который используется для этой цели, оказывает негативное влияние на врожденный иммунитет. Сегодня мы развиваем работы в этом направлении и готовимся к подаче патента. Уже выявлено несколько соединений-лидеров.
— А что за вещества, которые помогут бороться с онкологическими заболеваниями?
— Мы давно работаем над созданием противоопухолевых средств. В Институте органического синтеза под руководством профессора В.П. Краснова создан препарат лизомустин, широко используемый в онкологических центрах и клиниках Москвы, Санкт-Петербурга и у нас на Урале. В прошлом году мы продали лицензию еще одному предприятию, которое будет его производить.
В рамках проекта лаборатория профессора В.П. Краснова работает с коллегами из Сибирского государственного медицинского университета (Томск) над созданием средств адресной доставки противоопухолевых препаратов в клетку. Для этого используется довольно сложная комбинация методов: сначала делаются магнитные наночастицы на основе оксида железа, затем эти частицы покрываются органической оболочкой, на которую абсорбируются лекарственные противоопухолевые препараты, например доксорубицин, и затем этот нанокомпозитный комплекс адресно доставляется в опухоль.
— Какова здесь роль магнитной наночастицы?
— Она позволяет визуализировать процесс и наблюдать, как лекарственный препарат доставляется в опухолевые клетки. Но это только один фрагмент нашей работы. В рамках проекта по этому направлению работают несколько научных коллективов. Так, химики Института физической и органической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН работают над созданием новых производных фосфониевых солей в качестве молекулярных векторов, направленных на митохондрии опухолевых клеток. Это известный подход в создании противоопухолевых веществ. A ученым Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН под руководством члена-корреспондента РАН Н.Э. Нифантьева удалось создать на основе природных соединений эффективный стимулятор кроветворения, способствующий восстановлению популяций всех основных типов клеток крови в условиях химио- и лучевой терапии онкологических заболеваний.
Институт проблем химической физики, научный руководитель которого — академик С.М. Алдошин, работает над созданием сложных металлоорганических комплексов, доноров NO. Известно, что оксид азота — регулятор многих биохимических процессов, в частности, этот подход используется и для создания противоопухолевых веществ.
Важно, что направления исследований участников консорциума взаимно дополняют друг друга. Так, уральская школа химиков-органиков традиционно работает с классом гетероциклических соединений, а в Черноголовке работают с металлоорганическими соединениями. В Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского в Москве и в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова работают преимущественно с веществами природного происхождения.
— А каким образом вы согласуете эти исследования между собой?
— На стадии планирования этого проекта мы сразу согласовали те направления, по которым будем работать. Каждому из коллективов поставили определенные цели, и эти цели должны быть достигнуты. Министерство науки и образования очень тщательно контролирует формальные индикаторы. Все понимают, что мы должны демонстрировать мировой уровень исследований и публиковать результаты в высокорейтинговых журналах. Так, в 2021 г. формальный индикатор проекта обязывал нас представить восемь публикаций в журналах первого и второго квартилей, а в реальности мы опубликовали в этих журналах 12 статей. Это важный критерий, без достижения которого нам просто не продлили бы проект.
— Бывают ли у вас совместные совещания, встречи, где вы делитесь новыми успехами, проблемами и планами?
— Конечно. Мы регулярно организуем видеоконференции в Zoom, пересылаем друг другу материалы, обмениваемся опытом. Поддерживаются как двусторонние, так и многосторонние контакты. Ведь помимо того, что мы планировали, выявляются и новые интересные направления. Например, сегодня мы фактически завершаем доклинические исследования и готовимся к клиническим испытаниям нового противодиабетического препарата, хотя в рамках проекта не было такой задачи.
— Интересно, каким же образом вы на него вышли?
— Это гетероциклическое соединение азолоазинового ряда, антидиабетическая активность которого была выявлена в Волгограде. Этим веществом заинтересовалась одна из московских фармацевтических компаний, которой и была продана лицензия на его выпуск. Надеюсь, что работа над созданием препарата будет продолжена. Ведь как только мы доходим до клиники, нам обязательно нужен индустриальный партнер. От этого фактически зависит успех проекта. Если нет индустриального партнера, то нет и препарата.
— Значит, список социально значимых заболеваний, с которыми вы готовы бороться, расширяется в ходе исследований. Это замечательно. Еще одно направление, которым вы занимаетесь, — нейродегенеративные заболевания, количество которых во всем мире растет, и с ними пытаются бороться. Как это делаете вы?
— Здесь у нас «законодатель мод» — С.О. Бачурин, который многие годы возглавлял Институт физиологически активных веществ в Черноголовке. Он ученик академика Н.С. Зефирова, придавшего мощный импульс развитию медицинской химии в России. К сожалению, его уже нет с нами. Но я помню, как два десятилетия назад он предложил объединить усилия ученым, работающим в области органической химии, тонкого органического синтеза и медицинской химии. И было создано неформальное сообщество, которое называлось «Орхимед» — органическая химия и медицина. Оно, кстати, стало прообразом нашего будущего консорциума.
— Как интересно!
— Да, много лет назад в ходе одной из зарубежных поездок мы подружились и создали «Орхимед». К этому времени академик Н.С. Зефиров и член-корреспондент С.О. Бачурин уже имели солидный опыт работы в области медицинской химии. В Московском государственном университете были обнаружены классы веществ, которые эффективны при болезни Альцгеймера, что нашло отражение в патентах и публикациях в зарубежной печати. Некоторые соединения уступали зарубежным аналогам, другие были даже лучше. Сейчас эта тема активно развивается на основе концепции мультитаргетного воздействия, поскольку заболевание это сложное и имеет множество проявлений.
Кроме группы С.О. Бачурина над этим направлением работают в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова. Член-корреспондент РАН Н.Ф. Салахутдинов возглавляет отдел, в котором в рамках проекта получен целый ряд аналогов известного антипаркинсонического агента проттремина, структура которого создана путем химической модификации природных терпеноидов. Новосибирские химики получили серию эффективных аналогов этого вещества, которые показали активность в экспериментах как in vitro, так и in vivo. Сейчас необходимо найти индустриального партнера, который поддержал бы проведение дальнейших испытаний.
— В условиях санкций снизилась доступность импортных препаратов. Как вы считаете, препараты, которые сейчас разрабатываются под вашим руководством, смогут полностью заменить зарубежные аналоги?
— Нет, конечно, заменить сиюминутно зарубежные аналоги невозможно. Надо представлять, насколько масштабно развита фармацевтическая промышленность за рубежом. Российская фармпромышленность все-таки здесь недотягивает, несмотря на то что она за последние десять лет очень сильно изменилась в лучшую сторону и значительно восстановила утраченные позиции. Да, за последние десять лет в рамках «Фарма-2020» были созданы десятки новых производств — и, конечно, ситуация улучшилась. Но если мы сравним объемы нашей фармацевтической промышленности с мировой, то это будет примерно 2–3% от мирового объема, но при этом Китай и США — это 50% фармрынка. Как видно, показатели несопоставимые и по объемам, и по номенклатуре.
Одна из особенностей фармпромышленности заключается в том, что она базируется на развитой малотоннажной химии. И нужен очень широкий ассортимент химических веществ, чтобы осуществлять сложные синтезы. Например, синтез левофлоксацина включает десять стадий и требует десятки реагентов и вспомогательных веществ, и вы должны все это где-то взять. Не начинать же от метана вести синтез? Поэтому нужна развитая инфраструктура химических производств, которые выпускают пусть в небольших объемах, но широчайший спектр веществ. В противном случае вам придется все это делать самим.
Возьмем, например, завод «Медсинтез», который выпускает триазавирин. Он расположен рядом с Екатеринбургом в Новоуральске. Завод освоил производство лекарственной формы, потом субстанции, а теперь организовал производство отдельных компонентов. Для этого завод пригласил молодых выпускников Уральского федерального университета. Молодые ребята с удовольствием работают на этом заводе. Но это можно решить с одним или двумя препаратами, а когда речь идет о сотнях наименований?
— Валерий Николаевич, какой вы видите выход в этой ситуации, чтобы российские пациенты ни в чем не нуждались уже сегодня?
— Нужно шаг за шагом восстанавливать утраченные позиции. Советский Союз был фактически мировым лидером в производстве антибиотиков. Он полностью обеспечивал не только себя, но еще и в страны СЭВ экспортировал. Сейчас этого нет, но надо постепенно к этому идти.
— Но людям нужно лечиться уже сегодня, ведь все хотят жить, и жить хорошо.
— Сейчас нам надо по крайней мере закрыть класс жизненно важных препаратов, без которых пациенты не могут жить. Тех самых социально значимых, которыми мы и занимаемся сегодня. Например, мы понимаем, что угроза, связанная с антибиотикорезистентностью, может накрыть нас всех, как цунами. Поэтому нужно постоянно работать над расширением своего арсенала и антибактериальных препаратов, и противовирусных. Вообще, создание лекарственного препарата — это, по оценкам экспертов, не один миллиард рублей и не менее десятка лет. Это трудоемкое, затратное, не очень благодарное дело, потому что на любом этапе все может закончиться. Но выхода у нас нет — нужно работать. Точнее, только это и есть наш выход.
