Какие новые возможности скрывает мир РНК, почему их надо изучать, каким образом эти знания помогут победить рак и создать универсальную вакцину, сможем ли когда-нибудь познать этот мир полностью, создать искусственную жизнь и покорить другие планеты? Об этом рассуждает Ольга Анатольевна Донцова, заведующая кафедрой химии природных соединений на химическом факультете МГУ, руководитель секции физико-химической биологии в отделении биологии Российской академии наук, заведующая отделом в Институте биоорганической химии, академик РАН, профессор Сколтеха.
– Ольга Анатольевна, знаю, что у вас достаточно широкий спектр научной деятельности. Давайте остановимся на том, что вы сами считаете наиболее актуальным, важным.
– Спектр деятельности, конечно, очень разнообразный. Но, с другой стороны, все научные работы – это все-таки мир РНК. РНК – это очень разнообразная молекула. Мы знаем, что ДНК – это хранитель генетической информации, а РНК – она везде, это переписчик информации с ДНК в качестве матричной РНК для синтеза белка. Это и структурообразующая РНК, которая входит в состав клеточных машин, таких как, например, рибосома и теломераза, которые являются объектами нашего исследования. Это и разнообразные компоненты аппарата трансляции. Это РНК, которые обеспечивают процессинг матричной РНК, ее модификацию, это сплайсинг, модификация рибосомной РНК и так далее. То есть это огромный пул РНК.
Есть еще масса регуляторных РНК, так называемые некодирующие РНК, которые тоже обеспечивают гомеостаз в клетке. И это такой огромный мир, целая наука, очень большая и широкая.
– Как получилось, что вы начали заниматься именно этим?
– Я поступила на химфак, потому что мне просто некуда было деваться. Мои родители были химики, мать была главным химиком Советского Союза по пленкам, отец был профессор, заместитель директора НИИ резиновой промышленности.
– Они вас заставили?
– Нет, просто всегда был культ науки, культ химии. Мне с детства рассказывали о своей работе, показывали, что и как там происходит, я жила в этом мире.
– Они вас заинтересовали?
– Да. Потом я закончила химический класс в 171-й школе при химическом факультете МГУ. Поэтому мне был прямой путь на химфак. Но мне всегда нравилась та наука, которая относилась к биологии, – биохимия, биоорганическая химия, молекулярная биология и так далее. Химия – это наука, которая изучает превращение молекул, но молекулы бывают и биологические – белки, нуклеиновые кислоты и так далее.
На химическом факультете было две кафедры, которые к такой биологической части химии относились. Это кафедра химической биологии и кафедра химии природных соединений. Кафедра химии природных соединений мне показалась ближе по духу, и я начала работать на этой кафедре уже со второго курса. А теперь этой кафедрой заведую.
– Не надоело? Не пожалели? Вам по-прежнему интересно все это?
– Мне по-прежнему интересно заниматься наукой. В своей жизни я поработала не только в России, но и в Германии довольно продолжительное время. Я довольно много была в Соединенных Штатах, у меня был грант Говарда Хьюза в течение десяти лет, это очень престижная грантовая программа в Америке, когда вам дают много денег и говорят: работайте, главное, чтобы у вас были интересные результаты. Это был потрясающий опыт международных грантов.
– Да, это здорово. Вернемся к миру РНК. Что вы поняли для себя важного в этом мире и чего хотели бы еще понять?
– Мы поняли, что этот мир неисчерпаем. Вам кажется, что вы уже что-то поняли, но непонятого значительно больше. Начало моей карьеры было связано с рибосомами. Это было очень увлекательно, на тот момент не было структуры, ничего. Одна из первых моих работ, которая мне очень нравилась, это применение биохимических подходов для того, чтобы понять, как матрица взаимодействует с рибосомой. На тот момент это было суперактуально, и это тоже потом послужило основой для всего остального.
Мы много сил потратили на то, чтоб понять, когда уже была структура, как эта рибосома работает. Сейчас это развитая тематика, и она имеет большое прикладное значение. Очень много бактериальных инфекций, и особенно сейчас много больничных инфекций в связи с пандемией.
Очень часто, когда говорят, что человек умирает от ковида, он на самом деле умирает не от ковида, а от его последствий либо от действия устойчивых болезнетворных микробов, так называемых больничных инфекций.
– А каким образом вы практически решаете эту проблему?
– У нас есть целая большая группа, которую возглавляет Илья Остерман, мой коллега, который работает и в Сколтехе, и в МГУ. Он возглавляет направление, которое связано с поиском антибиотиков. Они ищут разнообразные источники, странные бактерии и пытаются оттуда выделять новые антибиотики. Это интересно и с точки зрения того, чтобы понять, как они взаимодействуют с рибосомой. И это важно в практическом смысле.
В этой области тоже есть определенные успехи. Несколько новых интересных молекул были найдены вместе с коллегами из Германии, где есть криоэлектронная микроскопия, и США, где есть рентгеноструктурный анализ. Появились некоторые новые молекулы, которые пока еще не являются лекарством, но создают очень хорошую платформу для того, чтобы их разработать.
– Я знаю, что у вас есть онкологическое направление работы. Расскажите об этом, пожалуйста.
– Туда мы пришли от теломеразы. Теломераза – это еще один рибонуклеопротеидный комплекс, которым мы заинтересовались довольно давно. Тогда были опубликованы первые работы о том, что такое теломераза. У нас в стране был такой выдающийся теоретик Алексей Оловников. Он как раз предсказал теломеразу. Нам показалось это страшно интересно, что есть такой рибонуклеопротеидный комплекс, который является ключевым элементом поддержания длины теломер в эукариотических клетках.
– Чем именно вас привлекла теломераза?
– Теломераза была интересна тем, что, с одной стороны, длина теломер – это некий маркер их возраста. Чем короче теломеры, тем, соответственно, меньше продолжительность жизни. Это показано в разных экспериментах – не на людях, конечно, на других модельных животных, на мышах, например, на рыбах. Теломераза – очень важный элемент для того, чтобы подумать: а можно ли сделать так, чтобы она не укорачивалась? Чтобы люди жили дольше, с одной стороны. А с другой стороны, если мы посмотрим на рак, то там теломеры стабильные. Они могут быть достаточно короткими, но стабильными. Оказалось, что 90% опухолей активируют именно теломеразу для того, чтобы длину теломер поддерживать. Поэтому теломераза – это такая двойная мишень.
– Загадочная штука.
– С одной стороны, она необходима для того, чтобы поддерживать длину теломер в стволовых половых клетках. На мышах показано: если ее выключить совсем, то несколько поколений лабораторных мышей, у которых длинные теломеры, как-то еще рождаются, но живут недолго и плохо. А начиная с определенного момента, когда теломеры становятся критически короткими, они перестают размножаться, и у них развиваются тепломеропатии – специфические болезни.
А с другой стороны, если вы возьмете голого землекопа, то у него теломераза, оказывается, включена чуть-чуть, но постоянно. Это особый случай. Они живут долго, и у них не очень-то развивается рак. А вот у мышей, если включить теломеразу, то вероятность появления рака возрастает существенно.
– В чем же функция теломеразы?
– Она, с одной стороны, нужна для того, чтобы мы были здоровыми, с другой стороны, ее гиперактивность тоже не нужна, потому что иначе клетка может с большей вероятностью стать раковой. Для этого нужно выполнить, по крайней мере, два необходимых условия: включить механизм поддержания длины теломер, чтоб можно было неограниченно размножаться, и второе – это перестать слушать сигналы организма, который говорит, что нельзя делиться.
– Каким же образом землекопу удалось преодолеть это противоречие?
– Этот вопрос до конца не изучен. Все-таки землекоп не человек, там все не совсем так, как у нас. Поэтому научиться у него этой стратегии пока не получается.
В состав теломеразы входят белки и РНК. Экспрессия белковой каталитической субъединицы теломеразы, которая синтезирует теломерные повторы, содержащиеся в теломере, выключается. Если мы возьмем наши нормальные клетки, то там не будет каталитической субъединицы. А теломеразные РНК есть всегда. Было непонятно, зачем бы это было. Более того, количество теломеразной РНК даже в стволовых клетках, в опухолевых клетках, намного больше, чем белка. И при более пристальном изучении оказалось, что в составе этой РНК можно обнаружить открытую рамку считывания для белка. Такая РНК может кодировать некий белок. Моя коллега Мария Рубцова, которая недавно стала молодым профессором в МГУ, решила исследовать, действительно ли этот белок существует, и если да, то зачем он нужен.
Мы даже обсуждали этот вопрос с нобелевским лауреатом Томасом Чеком, который, как вы знаете, в мире РНК очень значимая фигура. Он как раз был президентом Медицинского университета Говарда Хьюза. И он сказал – не майтесь дурью, ничего у вас не получится.
Но Маша его не послушалась. Она потратила довольно много времени на то, чтобы показать, что этот белок действительно существует. Она его открыла и разными способами показала, что он действительно есть. И оказалось, что он не просто есть, а важный.
– Несмотря на то что нобелевский лауреат не рекомендовал этим заниматься?
– Это пример научной смелости. Маша поняла, что если начать травить клетку какой-то дрянью типа противоопухолевых реагентов, которые вызывают клеточную смерть от апоптоза, то если вы экспрессируете побольше теломеразной РНК, то оказывается, что такие клетки начинают выживать. То есть она как-то защищает от действия нехороших веществ, с которыми мы по жизни встречаемся.
– Такой защитник клетки.
– Потом оказалось, что это один из элементов, которые участвуют в регуляции аутофагии. Вы знаете, что аутофагия – это такой способ для клетки выбросить все из себя, все лишнее с помощью аутофагосом. Оказалось, что этот белок участвует в регуляции системы, и таким образом эта РНК нам нужна. Плавая у нас в клетках, он тем самым защищает нас.
– Как вы думаете, на какие прикладные возможности это исследование может вывести впоследствии?
– Если понять, как регулируется аутофагия, то можно вместо этого белка потом подобрать какие-то лекарственные средства, которые могут подобным образом влиять на этот процесс. Вообще аутофагия – это очень важный процесс. Один из проектов у нас сейчас связан как раз с исследованием аутофагии и возможности ее активации или, наоборот, ингибирования.
Другой мой коллега, Петр Владимирович Сергеев, стал информатически смотреть, а что же за РНК такие некодирующие, не могут ли среди них быть те, которые на самом деле что-то кодируют? И он нашел РНК, которая кодирует пептид, оказывающий влияние на работу митохондрии.
После этого у нас возникло целое научное направление. Мой бывший ученик, аспирант, который сейчас имеет профессорскую позицию в Ирландии, свою биоинформатическую лабораторию, ищет набор потенциальных РНК, которые могут кодировать небольшие пептиды, способные участвовать в регуляции. У нас есть целая система скрининга, которая смотрит, действительно ли это так. Это направление, которое в мире сейчас начало активно развиваться, и это, на мой взгляд, новый регуляторный класс.
Еще один проект, связанный с онкологией, развивается в Сколтехе. Там тоже есть очень талантливая сотрудница Ольга Буренина. Она как раз исследует роль некодирующих РНК в онкологии. Она показала, что есть специфические РНК, которые являются маркерами опухолевого процесса.
– А что такое эпитранскриптомика, которой вы тоже занимаетесь?
– Все знают эпигеномику – это модификация оснований в ДНК. В РНК тоже есть модификации. И на самом деле таких модификаций очень много. Есть модификации, важные для формирования правильной структуры, которые нужны для того, чтобы машина, которая содержит эту РНК, хорошо работала. А есть регуляторные модификации, которые могут регулировать, например, альтернативный или нормальный сплайсинг, стабильность мРНК и многое другое. То есть мир модификаций РНК – это эпитранскриптомика, и он тоже очень разнообразный, насыщенный, интересный.
– Не работали ли вы с ковидом?
– У нас в ИБХ есть проект, в который мы тоже вовлечены, поскольку мы работаем с РНК. ИБХ получил большой грант на разные аспекты борьбы с ковидом. И одно из его направлений – это создание российской платформы для мРНК вакцин. Я здесь в основном являюсь консультантом, а вот, например, Маша Рубцова, наш молодой профессор, как раз там отвечает за часть, связанную с мРНК. У нее есть масса интересных идей, как сделать это мРНК не так, как Pfizer с Moderna, а чтобы эта вакцина была универсальной, подходящей ко всем вариантам, которые возникнут в будущем. Этот проект объединяет несколько групп специалистов в разных областях.
– Ольга Анатольевна, как вы думаете, нам когда-нибудь удастся полностью понять мир РНК?
– Нет. Развитие искусственного интеллекта, квантового компьютера, другие модные программы позволяют нам замахиваться на многокомпонентные задачи. Даже если мы посмотрим на клетку, то там столько разнообразно направленных регуляторных путей, что, даже зная, например, несколько разнонаправленных регуляторных путей, вы все равно с трудом предскажете результат. А уж когда мы говорим про работу нашего мозга, то тут мы пока только на начальном уровне. Ну, может быть, уже что-то про молекулы мы знаем. Но на самом деле мы понимаем мало что. Мы понимаем, как сигнал передается, как работают гормоны, как идут импульсы. Но сложнейшая система взаимодействия пока для нас тайна, покрытая мраком. При этом я думаю, что РНК во всем этом тоже участвует.
– Провокационный вопрос: как вы думаете, этот невероятно сложный мир, который мы не можем познать и вряд ли когда-либо познаем, возник путем слепой эволюции?
– Этого я не знаю. Но на самом деле, если у вас есть бактерия, да, то дальше эволюцию вполне можно себе представить и проследить. Самое сложное – это возникновение первой бактерии.
– То есть от бактерии до человека путь проще, чем от каких-то молекул до бактерии?
– Именно так. Путь от нуля до бактерии нам вообще непонятен. Конечно, есть множество гипотез, но, к сожалению, экспериментальной проверки тут нет. Я как экспериментатор верю только в то, когда мне какую-то теорию подтвердили.
– Хотелось бы узнать?
– Конечно, хотелось бы. Но, к сожалению, до Господа Бога нам пока далеко. Или к счастью. Может быть, через тысячу лет мы этого уровня достигнем и начнем создавать жизнь. Хотя и сейчас мы можем создать жизнь. Если захотеть, то можно синтезировать ДНК и создать бактерию, заменить одну ДНК на другую.
– Но вряд ли она вырастет в человека.
– Может быть, вырастет, если несколько миллиардов лет будет эволюционировать. Системы искусственной эволюции РНК, кстати, используются в практике. Есть методы эволюции РНК в пробирке, когда вы из большого пуда РНК с рандомизированной последовательностью можете отобрать молекулу, которая обладает нужными вам свойствами.
– Так чем же мы тогда отличаемся от Творца?
– Мы не умеем создавать жизнь. Мы пользуемся теми алгоритмами, которые были созданы для нас и до нас. А какую-то альтернативную жизнь мы создавать не умеем, и не уверена, что научимся.
– Самый главный вопрос – а надо ли это нам делать?
– Я не знаю. Может быть, и надо. Если мы говорим о будущем, посмотрите на нашу планету – ну сколько лет на ней человечество еще комфортно сможет существовать? Это явно ограниченный период. Нам надо реально смотреть за пределы. А кто для нас подготовит возможности жить на Марсе или еще где-то? Мы должны об этом думать уже сейчас. Может быть, это будут специальные бактерии, какие-то специально созданные организмы, которые смогут выживать в тех условиях, делать то, что нам нужно, чтобы мы смогли туда переселиться. Мне бы хотелось, чтобы мы когда-то смогли вырваться за пределы Солнечной системы, хотя физики пока опровергают такую возможность. Но все течет, все изменяется. Мы не знаем, что будет открыто в дальнейшем.
