«Посчитать» сердце

Каким образом математика может помогать в решении прикладных медицинских задач? Что такое биоматематика? Может ли компьютерная модель заменить врача? В каких конкретно направлениях используются такие модели и почему это важно? Об этом рассказывает член-корреспондент РАН Юрий Викторович Василевский, заместитель директора Института вычислительной математики им. Г.И. Марчука РАН, заведующий кафедрой высшей математики, механики и математического моделирования Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, заведующий кафедрой вычислительных технологий и моделирования в геофизике и биоматематике МФТИ, руководитель научного направления «Математическое моделирование в биомедицине и геофизике» НТУ «Сириус».

— Вы математик, но, помимо этого, вы еще преподаете в Сеченовском университете, заведуете его кафедрой, занимаетесь медицинскими исследованиями. Расскажите, о чем речь.

— В Сеченовский университет нашу команду пригласили в 2018 г. Цель этого приглашения была в том, чтобы мы организовали кафедру высшей математики, механики и математического моделирования, потому что руководство университета через 260 лет после основания решило готовить не только врачей, но и инженеров.

Естественно, такие инженеры должны иметь отношение к медицинской деятельности. Для специальностей, требующих инженерного образования, нужно было организовать преподавание фундаментальных дисциплин, которые нужны инженеру: математического анализа, дифференциальных уравнений, линейной алгебры, многих других.

Наша кафедра сейчас преподает 35 дисциплин. Специальности разные, требования тоже. Одна из специальностей называется «Механика и математическое моделирование». В рамках этой специальности мы ведем и научно-исследовательскую работу со студентами, и диплом они защищают по этой специальности, да и по самому ее названию сразу очевидно, что занимаются тут математическими моделями и механикой, связанной с медициной. Это может быть механика суставов, гемодинамика, электрическая активность сердца... Все это так или иначе описывается уравнениями математической физики, и вопрос в том, как применить эти уравнения к реальным медицинским задачам, что нужно для этого делать.

— И как же они применяются к реальным задачам?

— Ключевое слово тут — персонализация математических моделей. Это подстройка моделей какого-то процесса — течения крови или электрической активности сердца, нагрузки в суставах — под конкретного пациента. Потому что врачей не интересует ответ «в общем», им нужен конкретный ответ под конкретного пациента.

Эта персонализация математических моделей — сложный процесс, потому что требует персонализации как расчетной области, например конкретного коленного сустава человека, так и параметров уравнений, например жесткости связок, связанных с характеристиками тканей, или процессов, которые происходят в человеке. И эти все параметры нужно подбирать под конкретного пациента.

Сложность в том, что параметры многих уравнений явно не определяются. Грубо говоря, из клинического анализа крови вы можете получить какие-то биохимические свойства крови, но не можете получить данных о жесткости сосудов, что важно для моделирования течения крови. С другой стороны, расчетные области, как правило, получают из компьютерных томограмм, а они могут быть разного типа. И нужно уметь строить по этим данным расчетные сетки, с помощью которых потом происходит моделирование. Обработка медицинских изображений из компьютерного томографа, построение расчетных сеток, с одной стороны, подгон параметров уравнений под пациента — с другой, формируют некую технологию, и ею уже пользуются врачи. Наша задача — сформировать работающую технологическую цепочку, которую врачи могут использовать «на автомате». Вот в чем заключается цель математиков в приложениях к медицине.

— Удалось ли вам создать какие-то рабочие модели?

— Рабочие модели разных процессов создать удалось. Дело в том, что сама по себе работающая модель еще не может применяться в медицинской практике, пока не будет зарегистрирована как медицинское изделие в Министерстве здравоохранения. Только после этого продукт или программа может использоваться повсеместно в Российской Федерации.

Сейчас у нас завершаются клинические испытания первого такого продукта в рамках процесса регистрации, и мы очень надеемся, что к июню-июлю получим разрешение использовать его не только в клиниках Сеченовского университета, но и везде по Российской Федерации.

— О чем идет речь?

— Это диагностическая технология, позволяющая оценивать гемодинамическую значимость стенозов коронарных артерий по компьютерной томограмме. Стеноз коронарных артерий — это сужение коронарных артерий, которые питают сердечную мышцу. При значительном сужении артерии, которое, как правило, вызывается атеросклеротическими бляшками, возникает недостаток питания нижележащих мышц миокарда. Из-за недостатка питания эта часть может даже отмереть, образоваться рубец. Последствия инфаркта всем известны. И чтобы уменьшить вероятность инфаркта из-за стеноза, облегчить или вылечить ишемическую болезнь сердца, возникающую из-за недостатка питания сердечной мышцы, эти стенозы можно расширять.

— Каким образом?

— Просвет сосуда можно увеличить за счет вставки стента — пружины, расширяющей это сужение до нормального просвета. Стентирование коронарных артерий делают уже лет 30, в нашей стране — лет 20, и оно действительно сохранило миллионы жизней.

Проблема в том, куда вставлять стент, если стенозов много. За одну операцию технологически можно вставить мало стентов. Раньше врачи выбирали самые узкие стенозы, где сильнее всего перекрывается кровоток. Но клиническая практика показала, что это решение не всегда правильное, потому что бывает так, и достаточно часто, когда вставка стента в сильный стеноз не облегчает кровоток, тогда как расширение несильного сужения способно улучшить ситуацию.

— Почему так?

— Я уже говорил о гемодинамической значимости стеноза. Это означает, что нужно оценивать стеноз не с точки зрения того, как он выглядит, а с точки зрения его влияния на кровоток. Дело в том, что структура сети коронарных артерий такова, что стеноз в каком-то месте не обязательно радикально влияет на все остальное. Надо учитывать возможное влияние разных ветвей друг на друга. И именно поэтому примерно лет десять назад был клинически апробирован и принят новый подход к оценке гемодинамической значимости стеноза, основанный на том, что врачи вводят в коронарную артерию специальный щуп с датчиком и с его помощью промеряют давление внутри артерии. По отношению давлений до и после стеноза оценивают его гемодинамическую значимость. Эта оценка называется фракционным резервом кровотока. Это дорогая операция, и она может быть немного травматичной. Датчик одноразовый, поэтому в нашей стране ее не часто применяют. Но наша технология позволяет оценивать ту же самую величину для стеноза, не помещая туда датчик, а исключительно по компьютерной томографии.

— Я правильно понимаю, что в большинстве случаев в нашей стране действуют по-прежнему: просто смотрят, где ýже, и там ставят стент?

— Да. А по-хорошему надо промерять давление и по отношению давлений до и после стеноза оценивать эту гемодинамическую значимость.

— Расскажите подробнее о вашем методе.

— Он заключается в том, что берется компьютерная томограмма сосудов сердца, кровь контрастируется специальным веществом, чтобы хорошо было видно сосуды, и строится персонализированная модель коронарной гемодинамики — то, как кровь у этого конкретного пациента течет по сосудам его сердца. И на основании этой модели в каждой точке сосуда виртуально восстанавливается давление. Это чисто виртуальная вещь, которая делается по компьютерной томографии. Правда, там нужны еще дополнительные входные данные, например частота сердечных сокращений, но их врач может померить без труда.

— Насколько это точно?

— Была большая задача исследовать этот вопрос, и у нас есть достаточно хорошие данные. Чувствительность и специфичность примерно 90%, что очень хорошо. Сейчас в рамках получения регистрационного удостоверения в РНЦХ им. Б.В. Петровского проходят клинические испытания, и мы надеемся, что все будет в порядке, и тогда можно будет оценивать значимость стеноза по компьютерной томограмме всем, кому сделают такое исследование.

— А насколько это дорого или дешево по сравнению с методом введения датчика?

— Дело в том, что правообладателем этой программы будет Сеченовский университет, и мы не знаем, будет ли он ее продавать или делать общедоступной. Мы готовим две версии программы: одна работает на компьютере, установленном непосредственно в больнице, а вторую можно использовать через веб-интерфейс, закачав данные компьютерной томограммы в облако, и получить персонализированную модель. Важная особенность программы в том, что она практически полностью автоматизирована. Не нужен врач, который что-то делает, он просто загружает данные и получает результат. В США есть подобная программа, правда, она считает дольше и там не делают автоматическую обработку. Они получают данные и через сутки присылают ответ.

— Как у вас получилось делать это быстрее?

— У них более сложная модель. А многие вещи, которые мы делаем, мы пытались с самого начала автоматизировать — построение коронарной сети, персонализированной расчетной области. Приложили к этому очень большие усилия. До санкций была возможность отправить данные наших пациентов, чтобы они прислали результаты, и мы их сравнивали со своими. Ошибки у нас примерно одинаковые. То есть качество оценки фракционного резервного кровотока сопоставимо. И эта компания продает свои результаты примерно в два раза дешевле, чем если бы это делали физически, с помощью датчиков.

— Почему именно коронарные артерии? Ведь может быть стеноз и других артерий — например, брахеоцефальных?

— Да. У нас был большой грант РНФ с 2014 по 2018 г., была лаборатория мирового уровня, где мы занимались технологиями построения персонализированных моделей не только коронарной гемодинамики, но и сосудов шеи и головы. Там другая проблема — не только стенозы, но еще извитость артерий и перегибы. Их тоже можно спокойно оцифровывать на основании томограммы. Кроме того, удобство артерий шеи в том, что вы можете померить кровоток с помощью доплеровского ультразвука и настроить модель. А коронарный кровоток вы не можете померить доплером.

— Эту процедуру делают даже во время диспансеризации в парках!

— Да. Но фракционный резерв кровотока — это очень важная вещь, потому что касается сотен тысяч людей, и ишемическая болезнь сердца — основной источник смертности. Поэтому сейчас, несмотря на то что у нас есть большие наработки в рамках РНФ, мы не доводили сосуды шеи и головы до регистрационных технологий, а заняты в первую очередь сердцем.

— Но в принципе от этих планов вы не отказываетесь?

— Мы слушаем врачей, потому что они хорошо знают, что надо делать. Мы очень тесно контактируем с врачами Сеченовского университета, например директором Института персонализированной кардиологии НЦМУ Сеченовского университета профессором Ф.Ю. Копыловым, он нам ставит конкретные задачи.

— Какие еще у вас есть области исследования, какие модели?

— У нас на кафедре совершенно разные тематики, связанные непосредственно и с медициной, и с биомедицинскими исследованиями. Например, сейчас мы активно работаем над технологией, позволяющей предсказывать до операции, какие створки аортального клапана нужно вырезать, чтобы после их вшивания вместо патологически измененных створок клапан работал надежно.

В основном операции по реконструкции аортального клапана заключаются в том, что вставляют что-то внешнее. Это может быть механический клапан, биологический клапан из животного или из трупа человека, обработанный каким-то образом. Но есть еще третий тип операций, когда пациенту вырезают плохие створки клапана и нитками вшивают новые створки прямо на место старых, — врач работает как портной. А новые створки берутся из сердечной сумки — перикарда человека. Ее обрабатывают, потом вырезают створки и вшивают. Называется это «операция Озаки», ее успешно делают десять лет. Эта операция не требует дорогостоящих устройств, все делается непосредственно из тканей самого пациента, поэтому нет иммунного отторжения, все траты — это нитки и иголки хирурга, и надо только, чтобы пациент лежал на искусственном кровообращении примерно час.

Вопрос в том, как выбрать эти створки. Сейчас врачи во время операции замеряют несколько расстояний, потом по табличке выбирают шаблон, предложенный японским врачом Шигеюки Озаки, и вырезают будущие створки прямо по лекалам. Но шаблонов там несколько, а люди очень разные. Поэтому эти шаблоны, как правило, очень большие — и створки получаются большими. Они работают, но «хлопают».

— Человек идет, а у него внутри что-то хлопает?

— Это не слышно, конечно, но их можно делать меньше. И как раз наша цель —подобрать их идеально, опять же, по компьютерной томограмме. Для того чтобы это сделать, нужно научиться закрывать клапан заданной геометрии. А у нас всех корень аорты, где «сидит» клапан, разный. Как лица, так и корни аорты — разные. Надо научиться закрывать в корне аорты клапан с разными створками. После этого надо запустить оптимизационную процедуру, которая подбирала бы размер и форму створок так, чтобы клапан закрывался хорошо и они были бы минимальны. После этого можно давать эти створки врачам на хирургический стол.

Сейчас у нас целый ряд этапов уже пройден, но пока это еще не свернуто в общую технологическую цепочку. Когда она будет сделана, проведены предварительные клинические испытания, можно подавать на регистрацию. Биомедицинское ответвление от этой задачи: чтобы уметь закрывать клапан, нужно знать свойство створок, которые вырезают из перикарда. А чтобы знать механические свойства створок, надо научиться их мерить и понимать, как они изменяются, когда перикард полежит в химическом растворе. Чтобы померить свойства створки, нужно специальное оборудование, а его купить нельзя, его надо создать.

— И вы его создаете?

— Да, мы его создаем в Научно-технологическом университете «Сириус» в лаборатории экспериментальной биомеханики, где уже разработано оборудование даже двух типов для измерения таких деликатных свойств этих маленьких створок. После этого уже можно предсказать, как закрывается клапан, а без этого — нельзя. Такая задача требует дополнительных биомедицинских механических исследований на специальном оборудовании, которое нужно было создать, что мы и сделали.

У нас также много задач с гемодинамикой. Кровоток у нас в организме важен везде. Есть задачи, связанные с электрической активностью сердца. Это очень «горячая» тема во всем мире. Это важно для борьбы с аритмией разных типов, потому что аритмия — следствие нарушения электрической активности сердца.

Как сейчас борются с аритмией? Либо таблетками, либо наносят искусственные рубцы на сердце, нарушающие проводимость тканей, и при этом врачи надеются на то, что паразитные возмущения не будут возникать при распространении электрического потенциала по сердцу.

Но как понять, каким образом воздействие таблеток или хирургическое воздействие (прижигание или замораживание тканей для нанесения рубцов) влияет на электрическую активность сердца? Для этого нужно моделирование.

Многие группы в мире этим занимаются. Мы тоже этим занимаемся, развиваем электрические и электромеханические модели сердечной деятельности, с планированием персонализации этих моделей, чтобы потом можно было  прогнозировать и оптимизировать результаты воздействия.

Следующее направление — биомеханика суставов. Нам эти задачи ставит кафедра ортопедии, травматологии и медицины катастроф Сеченовского университета, где очень сильная клиника. Одна из задач — биомеханика коленного сустава, в частности стратегическая цель для нас — это прогноз движения коленной чашечки после хирургических вмешательств.

Вмешательства возникают тогда, когда что-то случилось либо со связками, либо с мышцами, сухожилиями, повреждены хрящи или еще что-то. Любые патологические изменения, связанные с повреждением, требующие хирургической реконструкции, приводят к тому, что та же коленная чашечка движется по-другому. Она идет по неверному направлению и часто касается бедренной кости своими частями, не предназначенными для касания. И появляются сильные болевые ощущения.

Возникает вопрос: как можно предсказывать, какие связки и как можно нагружать, какими материалами замещать, чтобы коленная чашечка ходила как положено? Это пока стратегическая цель, мы пока научились предсказывать не персонализированно, а усредненно, как движется эта чашечка. Следующая задача — персонализация, а потом — планирование операции. Естественно, что данные для этого получают на основе компьютерной томографии.

— Речь идет исключительно об оперативных методиках, а терапевтически возможно делать подобные вещи?

— С коленной чашечкой вряд ли. Достаточно один раз посмотреть на анатомическую структуру коленного сустава, чтобы понять, что это очень сложная система, там больше десяти связок. Очень много. И структура костей, вовлеченных в сустав, очень нетривиальная, и движение очень сложное. Его нельзя описать словами, только математические модели могут реально схватить суть того, что там происходит.

Еще одна интересная задача, которую мы пока не решили, но приступаем, связана с тем, что у людей с фибрилляцией предсердий во много раз увеличивается риск инсульта. Причина в том, что у этих людей возникают тромбы в ушке левого предсердия. Это такой аппендикс в левом предсердии, где могут формироваться тромбы. Они могут вылетать из этого ушка и сразу попадать в головной мозг. И случается инсульт. Поэтому люди, у которых диагностируют фибрилляцию предсердий, пьют таблетки, предотвращающие тромбообразование. Но эти антикоагулянты очень сильно влияют на другие физиологические процессы организма, и ничего хорошего в этом нет. Поэтому цель в том, чтобы минимизировать прием этих препаратов. А сейчас нет персонализации лечения этими таблетками, хотя ведь можно подстраивать назначения под свойство крови, под свойство этого ушка, оценивать — будет ли у конкретного человека образовываться тромб или нет и сколько антикоагулянтов ему надо принимать, чтобы тромбы не образовывались. Для этого нужно уметь моделировать процессы тромбообразования в ушке левого предсердия.

Это очень сложная задача. Вообще, каскад реакций, приводящий к образованию тромбов, — очень интересная и сложная задача. Сейчас мы уже умеем это моделировать, но до персонализации пока далеко.

— Скажите, почему математическое моделирование только сравнительно недавно стали применять в медицине? Ведь математика, как и медицина, — древнейшая из наук, им давно пора взаимодействовать. Вы сами говорите, что коленная чашечка так сложна, что ее можно описать только математически.

— Коленную чашечку можно и нарисовать, и описать словами, врачи это делают уже 3 тыс. лет. Проблема не в том, чтобы ее описать, а в том, чтобы описать процессы, происходящие при движении колена. Описать процесс — это значит, вы можете в цифре сказать, что такая-то связка несет такую-то нагрузку, а коленная чашечка касается другой кости в этом месте и нагрузка там такая-то. Описание этого процесса — расчет до числа. Это можно сделать только математически.

— Но раньше, 30–40–50 лет назад, математики этим еще не занимались?

— Потому что для того, чтобы это можно было делать, нужно хорошее оборудование для геометрической модели. Компьютерный томограф должен давать достаточно хорошее качество томограмм с разрешением миллиметр или полмиллиметра. Второе — нужны информационные технологии, позволяющие из компьютерной томограммы формировать расчетные области, строить расчетные сетки, а это развивалось последние два десятка лет. В-третьих, сами технологии расчета уравнений, описывающих движения или процессы, появились не так уж давно. Например, программы, которые позволяют описывать движение суставов, появились лет 15 назад.

— Значит, это напрямую связано с развитием медицинской инженерии, о которой мы говорили в начале?

— Да. И самой прикладной математики: ведь математическая модель — это не только то, что написано на бумаге, но и то, что реализовано в коде, отлажено и работает.

— Сейчас уже меньше слышно о модной недавно специальности «биофизика», а сейчас я вижу, что появляется биоматематика. Вы ощущаете себя таковым?

— Это общее название, «зонтичное». Скорее, часть прикладной математики, имеющей отношение к медицине и биомедицине. В мире слово «биоматематика» используется давно, а в России — сравнительно недавно: когда базовая кафедра нашего института переходила с факультета проблем физики и энергетики МФТИ на факультет управления и прикладной математики лет 12 назад, до этого кафедра называлась «кафедра математического моделирования физических процессов». Когда мы переходили на другой факультет, нам предложили поменять название, чтобы оно выражало свойства того, чему мы учим. И сейчас это кафедра «вычислительных технологий и моделирования в геофизике и биоматематике», потому что у нас климатом тоже много занимаются. Нас спрашивали, что за слово «биоматематика». Пришлось сказать, что это «зонтичное» название, которое уже давно используется за границей, и фактически это часть прикладной математики, имеющей отношение к биологии и медицине. С названием согласились.