Академик РАН Лев Гиршевич Магазаник – ведущий отечественный нейрофизиолог, всю свою научную жизнь связавший с Институтом эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова. Он и его сотрудники внесли весомый вклад в изучение важнейшего механизма функционирования мозга – синаптической передачи между нервными клетками. Детальные сведения об этих молекулярных процессах – непременное условие создания новых лекарств, помогающих бороться с заболеваниями нервной системы. В апреле Льву Гиршевичу исполняется 90 – а он по-прежнему бодр и полон сил. Как ему это удается? Мы попросили академика рассказать о своем пути в науку и самых важных результатах проделанной работы.
– Лев Гиршевич, наверное, закономерно, что вы, сын военного врача, тоже пошли в медицину. Но почему именно нейрофизиология?
– Думаю, мой приход в нейрофизиологию надолго и, как оказалось навсегда, был предопределен моим увлечением химией в школьные годы. Дипломы химических олимпиад и серебряная медаль по окончании школы в 1949 году вели меня прямиком на химический факультет Ленинградского Госуниверситета. Но в Университет мне поступить не пришлось. В результате я решил пойти в Первый Ленинградский Медицинский институт им. И.П. Павлова, который, как я себе представлял, даст мне широкое образование, откроет пути как к благородному делу лечения страждущих, так и возможность заниматься наукой. А уж любимая химия там обязательно будет.
Несмотря на очевидную наивность этого проекта, он с самого начала стал потихоньку претворяться в жизнь. На первом курсе я пришел на кафедру органической химии к чл.-корр. Н.В Хромову-Борисову, чтобы постигать азы химического синтеза. Вскоре эти занятия пришлось потихоньку сворачивать под напором наиболее трудоемкого для студента-медика предмета на первом курсе – нормальной анатомии. Преодолев этот барьер, стал посещать научный кружок на кафедре биохимии и выполнил свою первую научную работу, которая к окончанию Института была опубликована в научном журнале. Следующий этап – кафедра моего учителя, физиолога и фармаколога профессора М.Я.Михельсона. В течение трех последних лет студенчества всерьез увлекся научными исследованиями и приобщился к главной для меня и по сей день проблеме молекулярной физиологии синаптической передачи в нервной системе. В 1955-ом году окончил Институт с красным дипломом врача-лечебника. В аспирантуре оставлен не был, а получил путевку для выполнения своего долга перед родиной в Карело-Финскую ССР (теперь это Карелия) в качестве главного врача маленькой туберкулезной больницы в сельском поселке Куркийоки.
Там я проработал больше двух лет. Но отнюдь не жалею о том времени, которое провел в качестве практического врача и даже администратора. Это была очень полезная школа жизни, я приобщился к практической медицине и обрел опыт взаимоотношений с.
Следующий и самый длинный этап определил его величество случай. Руководитель моей научной работы в студенческую пору профессор М.Я. Михельсон был приглашен в качестве заведующего лабораторией во вновь организуемый Институт эволюционной физиологии имени Сеченова в Ленинграде (ныне ИЭФБ РАН). И он позвал с собой меня. С тех пор я здесь – почти 65 лет.
– В названии института значится эволюционная физиология. Что это за наука и чем она занимается?
– Физиология – наука о том, как работают различные системы организма, как они связаны между собой, как осуществляется их регуляция. А эволюционная физиология – ее раздел (на Западе его чаще называют «сравнительная физиология»), предметом изучения которой являются процессы изменения физиологических функций в ходе биологической эволюции, начиная с появления жизни на Земле.
ИЭФБ РАН в Ленинграде был создан Леоном Абгаровичем Орбели, одним из наших великих физиологов, любимым учеником Ивана Петровича Павлова. Появление этого института связано с чередой трагических для российской науки событий, начало которым положила в 1948-м году печально известная сессия Всесоюзной академии сельхознаук (ВАСХНИЛ), которая практически «закрыла» в нашей стране на долгие годы классическую генетику. Начался период «лысенковщины», пагубно сказавшийся на дальнейшем развитии всех биологических наук, в том числе физиологии и медицины. Логическим ее продолжением явилась в 1950 г. схожая по сценарию сессия двух академий: АН и АМН СССР, которая под лозунгом борьбы за развитие идей Павлова нанесла мощный удар по физиологии и медицине. Его последствия еще долго были причиной дальнейшего отставания нашей науки.
Руководитель биологического отделения Академии, Герой Соцтруда, генерал-полковник медицинской службы академик Орбели был отстранен почти ото всех его обязанностей, была ликвидирована часть руководимых им научных коллективов, началось поношение его доброго имени. По счастью, наука, подобно птице Феникс, способна возрождаться из пламени.
Для того чтобы возродить эволюционную физиологию Орбели качестве компенсации предложили открыть в Ленинграде новый академический Институт. Им и стал ИЭФБ им. И.М. Сеченова. Он стал в 1956 г. его организатором и первым директором. Начался процесс собирания кадров, восстановления и появления новых лабораторий. Было принято решение о постройке для Института нового здания. Как раз в это время в 1957 г. я был зачислен в штат в качестве старшего лаборанта с высшим образованием.
Вся научная молодежь нового Института в ту пору с переменным энтузиазмом трудилась на стройке в качестве подсобных рабочих. Наконец, процесс организации подошел к завершению, и Институт предстал как комплекс лабораторий, исследующих современные проблемы физиологии в эволюционном аспекте.
Программа работ, начавшихся в Институте, была обширной и предусматривала изучение развития в процессе эволюции конкретных физиологических функций и систем. Основной задачей организованной М.Я. Михельсоном лаборатории сравнительной фармакологии и биохимии медиаторных систем было применение биологически активных веществ в качестве инструментов исследования процессов эволюции функций, в частности синаптической передачи. Так я по существу вернулся в тот же научный коллектив, в котором начал работу еще в студенческие годы.
– Синаптическая передача – что это такое и чем важно её изучение?
– Синапс – это место контакта между нервными клетками, обеспечивающее передачу нервного импульса. В большинстве синапсов такая передача сигнала от одной клетки к другой осуществляется при участии семейства специализированных молекул – посредников, иначе медиаторов. Мне предстояло исследовать регуляторную функцию медиатора ацетилхолина в легких, участие фермента холинэстеразы, разрушающего ацетилхолин, соответственно действие ингибиторов холинэстеразы, приводящее к гиперфункции ацетилхолина и, как следствие, спазму бронхов. В задачу входил и поиск веществ, способных предотвратить или устранить эту опасность. Изучение этих молекулярных процессов стало предметом моей кандидатской диссертации и нескольких журнальных публикаций. Затем круг объектов исследования холинергической передачи расширялся за счет животных, находящихся на разных уровнях эволюционного развития, включая представителей морской фауны, которая известна своим биологическим разнообразием.
Углубленный анализ молекулярных механизмов синаптической передачи потребовал существенного расширения методических возможностей, перехода к использованию микроэлектродной техники для регистрации и анализа электрической активности мышечных и нервных клеток. Ряд специализированных электронных приборов в ту пору приходилось воспроизводить или изобретать самим. Было необходимо совершенствовать и пополнять арсенал биологически активных веществ, используемых в качестве инструментов исследования. Эти первоочередные задачи предстояло решить созданным под моим началом в 1970 году сначала группе, а затем лаборатории биофизики синаптических процессов, существующей и поныне под руководством моего бывшего студента, а сейчас члена-корреспондента РАН Д.Б. Тихонова.
Постепенно коллектив лаборатории пополнялся студентами и аспирантами. Первыми объектами исследования были нервно-мышечные препараты позвоночных и насекомых. А предметом и инструментами стали новые органические молекулы, синтезированные нашими партнерами химиками-синтетиками на основе реализации идей о связи между химической структурой молекул и их биологическим действием. Исследования, проведенные с серией новых веществ в лаборатории биофизики синаптических процессов привели к открытию молекулярных механизмов их действия, и объяснению разного влияния на нервно-мышечную и межнейрональную передачу. В результате нам удалось доказать, что эти вещества способны блокировать ионные каналы активируемых холинорецепторов, выяснить, почему они по разному влияют на нервно-мышечную и межнейрональную синаптическую передачу и как их действие связано с химическим строением. Весь этот цикл работ был в 1987 г. удостоен Государственной премии СССР.
Дальнейшим, естественным и обещающим направлением работы стало участие в формировании представлений о химическом строении мишеней, тех белковых молекул в постсинаптической мембране клеток-рецепторов, с которыми подобные инструменты взаимодействуют. Значительная часть постсинаптических рецепторов, активируемых такими медиаторами как ацетихолин, глутамат, гамма-масляная кислота, глицин, гистамин являются управляемыми ионными каналами. Механизм активации у всех в принципе сходный, только медиаторы в каждом случае разные. Маленькая подвижная молекула медиатора образует короткоживущий комплекс с узнающим участком большой встроенной в постсинаптическую мембрану белковой молекулой соответствующего рецептора, что приводит к открытию ионного канала для входа или выхода из клетки ионов Na, K, Са или Cl, и вызывает появление электрического сигнала. Создание комплекса сведений о деталях структуры рецепторов способствует пониманию механизма их функционирования и позволяет построить молекулярные модели. Так новое знание может также стать необходимой базой длительного и трудоемкого процесса создания новых эффективных лекарств.
– Какие же лекарства вам удалось создать?
– Одним из интересных и плодотворных подходов, возможность применения которого меня всегда увлекала, стал поиск активных природных веществ, созданных в процессе эволюции для нападения или защиты. Сама природа способна снабжать исследователей активными и избирательно действующими инструментами исследования. Их использованию способствовало наше научное сотрудничество с академиком РАН Е.В. Гришиным, В его лаборатории в ИБОХ РАН велись и продолжаются его учениками широкомасштабные исследования этих интересных молекул.
Речь идет о токсинах, содержащихся в ядах, продуцируемых змеями, пауками, насекомыми, моллюсками и некоторыми растениями. Сюда можно отнести и бактериальные токсины. Применительно к холинергическим синапсам напомню о существовании токсинов в ядах кобр и их ближайших родственников, о бактериальном ботулинотоксине, о токсине растительного происхождения – кураре. В сравнительно низких концентрациях они надолго и прочно блокируют мышечные и часть нервных холинорецепторов. Токсины представляют собой не только ценные инструменты, но и могут служить прообразами в создании синтетических аналогов для применения в медицинской практике. Примером могут служить курареподобные миорелаксанты, используемые в хирургической практике. Нами был исследован еще один полезный инструмент – токсин из яда среднеазиатского паука аргиопин, который обладает способностью блокировать ионные каналы глутаматных рецепторов подобно синтезированным ранее соединениям.
Опыт, накопленный при исследовании холинергической передачи, пригодился, когда все внимание нашей лаборатории переключилось на другой вид синаптической передачи, где медиатором является глутамат. Функциональную роль глутаматных рецепторов трудно переоценить, потому что практически все процессы возбуждения в нашей нервной системе передаются при их участии. При большом числе заболеваний обнаруживаются признаки патологических изменений глутаматергической передачи. К ним относятся практически все нейродегенеративные процессы, в том числе социально значимые и являющиеся бичом для человечества. Они выводят из строя, укорачивают жизнь, существенно ухудшая ее качество. Это болезни Альцгеймера, Паркинсона, амиотрофический склероз, эпилепсия и др.
– Каких успехов удалось достичь в этом направлении?
– На первом этапе наши усилия были направлены на исследование различий в молекулярной структуре и функции основных подтипов глутаматных рецепторов. Для этого были синтезированы новые серии блокаторов их ионных каналов. При этом удалось выяснить особенности важнейшей структуры каналов – ионного фильтра, определяющего селективность и тем самым различия их функциональной роли. Это послужило основой для создании методами молекулярной механики структурных моделей подтипов глутаматных рецепторов. Сведения, почерпнутые из появившихся позже публикаций исследователей, изучавших рентгеновские структуры белковых кристаллов этих рецепторов, обнаруживают хорошую сходимость результатов и трактовок этого и нашего подхода. Таким образом, были получены новые важные и надежные сведения о молекулярном устройстве глутаматных рецепторов и пополнен набор инструментов для решения широкого круга физиологических задач.
Интенсивным изучением различных аспектов глутаматных рецепторов заняты ученые во всем мире. Каждый день все мы узнаем что-то новое и часто весьма существенное. Это понимание их роли в патологических процессах способно помочь лечить больных эпилепсией, но до сих пор в противоэпилептической терапии лекарства, адресованные глутамтным рецепторам, занимают весьма скромное место.
– Почему?
– Надо сказать, что эпилепсия – очень сложное, не до конца изученное заболевание. Самая серьезная проблема при лекарственном лечении – это существование фармакоустойчивых форм болезни. Трудности при исследовании природы этого явления усугубляются еще и тем, что результаты, получаемые на животных моделях могут сильно отличаться от наблюдений над проявлением эпилепсии у человека.
Самостоятельной задачей представляется изучение особенностей детской эпилепсии и причин частого появления у них фармакоустойчивых форм. Для лечения иногда приходится прибегать к оперативному вмешательству, точечному удалению участков мозговой ткани, ответственных за появление судорожных припадков. Сейчас одна из ведущих лабораторий нашего института, руководимая д.б.н А.В.Зайцевым, занята тем, что в содружестве с хирургами НИМЦ им. В.А. Алмазова в СПб забирает эти удаляемые участки тканей мозга детей с тем, чтобы в лабораторных условиях стандартными методами исследовать особенности синаптической передачи во время судорог и изменения в функционировании глутаматных рецепторов человека.
– Могут ли ваши разработки помочь в борьбе с инфекционными заболеваниями и, в частности, с нынешней эндемией Сovid-19?
– Человечество встретилось с очень тяжелой проблемой. Разрушительное действие коронавируса на клетки организма и на целый ряд его систем прямому лекарственному воздействию пока не подвержено. К сожалению, нет ни одного вещества, которое может быть названо волшебной пулей. Наука и общество идут по пути предотвращения заболевания с надеждой, на то, что эпидемиологические меры и массовые прививки позволят сократить масштабы его до минимума. Есть понимание того, что короновирус действует не только на иммунную, но и на нервную систему. К примеру, у заболевших ослабляются обоняние, восприятие вкуса. Прицельно бороться с этим бессмысленно, – это скорее диагностические признаки. В течение болезни и даже после выздоровления наблюдаются неврологические симптомы, астения, слабость, нарушения сна. Они поддаются симптоматическому лечению.
– Лев Гиршевич, 19 апреля вам исполнится 90 лет, но вы ведете активный образ жизни, продолжаете работать, хоть и дистанционно. У вас и электронный адрес содержит цифру 100. Видимо, это ваш ориентир. Что думаете сделать к столетнему юбилею?
– Надеюсь до конца быть жизнеспособным и сохранять к интерес к жизни, в том числе и научный.
– Многие годы вы занимаетесь исследованиями тайн мозга. Помогло ли это лично вам в том, чтобы сохранить хорошую память и ясный ум на долгие годы?
– Наверно помогло то, что я старался не прекращать работу. Помните, у Николая Заболоцкого: «Не позволяй душе лениться…» В лабораториях, с которыми я связан, продолжается экспериментальная работа. В них реализуются новые интересные идеи. Есть много аспирантов, студентов, которые пришли в Институт, почувствовав тягу к науке, так же как я когда-то. Они эффективно работают даже в этих ковидных условиях. С ними и с другими коллегами меня связывают еженедельные онлайн-семинары, посвященные свежим результатам и планам лабораторий, а также так называемые бук-клубы для критического обсуждения новинок научной литературы. Можно было бы еще рассказать об их находках и открытиях, о внедрении в этих лабораториях новых подходов и методов, об их публикациях в международных и отечественных журналах, что позволяет поддерживать научную репутацию на достойном уровне. Но это трудно сделать в временных рамках одной беседы.
Уже более четверти века я являюсь профессором СПбГУ, преподаю физиологию студентам медицинского факультета. Сейчас читаю онлайн свою часть курса лекций по нейрофизиологии. При этом ощущаю дефицит живого с ними общения.
В свободное время, которого на удивление часто не хватает, слушаю любимую музыку, читаю, пользуюсь благами интернета. Все благодаря цифровой эре, в которой мы все обитаем. А еще гуляю в университетском парке «Сергеевка», благо недалеко живу.
– Лев Гиршевич, знаю, что недавно 90-летний юбилей отметила ваша супруга – замечательный ученый и ваша коллега, д.б.н. Нэра Яковлевна Лукомская. Вас связывает не только совместная работа, но и долгие десятилетия совместной жизни. В чем секрет семейного счастья?
– Отвечу коротко и в то же время исчерпывающе – в любви!
Превью фото авторское право : ralwel
Слайд фото авторское право : pro100vector
.
