Спровоцировать, чтобы вылечить. "В мире науки" №5-6, 2021

Почему людей, страдающих болезнями Альцгеймера или Паркинсона, становится все больше? Возможно ли диагностировать эти патологии на ранних стадиях, когда еще не поздно принимать меры? Какие существуют методы терапии нейродегенеративных заболеваний и можно ли научиться полностью их излечивать? Что зависит от врачей и ученых, а что — от нас самих? Об этом — наш разговор с академиком Михаилом Вениаминовичем Угрюмовым, заведующим лабораторией нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН.

Михаил Вениаминович, мы находимся в одном из помещений вашей лаборатории, где проходят эксперименты по наблюдению за поведением животных. Мы видим некоторых из этих животных сейчас— по-моему, им очень любопытно и они тоже наблюдают за нами.

Вполне возможно. В нашей лаборатории два основных направления. Первое — мы занимаемся нейродегенеративными заболеваниями, в основном болезнью Паркинсона, хотя в круг наших интересов входит также и болезнь Альцгеймера. Сейчас не только врачи, но и политики говорят о том, что борьба с нейродегенеративными заболеваниями — один из глобальных вызовов XXI в. Объяснение простое: эти заболевания до сих пор не лечатся, но требуют очень больших финансовых вложений государства. Рано или поздно они приводят к тяжелой инвалидизации. Это, конечно, большая нагрузка не только на больных, но и на их близких, и на государство.

Академик А.С. Тиганов из Научного центра психического здоровья говорил мне, что болезнь Альцгеймера приобретает характер эпидемии. Так ли это?

Я вполне согласен с моим покойным другом. Число таких больных растет почти в геометрической прогрессии. За 10-15 лет прогнозируется увеличение количества страдающих этим недугом в два-три раза. Тому может быть множество причин, и большинство из них нам неизвестны. Но две причины мы знаем. Первая — повышается продолжительность жизни людей, что, как ни парадоксально, стало бичом для развитых стран, поскольку при этом быстро увеличивается число больных. Вторая — эти болезни вызываются вредными факторами внешней среды. Так, производство с тяжелыми металлами, применение пестицидов и ряда других удобрений в сельском хозяйстве провоцируют возникновение таких заболеваний. В странах, которые быстро развиваются индустриально и не успевают создавать очистные сооружения, очень высокий процент заболеваемости. В этом отношении показателен Китай, где мы наблюдаем невероятно бурный рост промышленности и распространения болезни Паркинсона. И если раньше симптоматика проявлялась не раньше 50 лет, обычно после 60, то сейчас это может происходить гораздо раньше.

Как выглядит наша страна на этом фоне?

Так же, как и другие страны. У нас примерно 1,5 млн пациентов с болезнью Альцгеймера и примерно 300-500 тыс. — с болезнью Паркинсона. Но я не исключаю, что случаев может быть гораздо больше, поскольку у нас гораздо хуже, чем во многих развитых странах, поставлена диагностика. Это относится в первую очередь к удаленным от мегаполисов регионам. Скажем, в сельской местности возможности нашего здравоохранения крайне ограниченны, что не может не отражаться на диагностировании и лечении больных. Поэтому, думаю. мы не имеем адекватных статистических данных по стране.

Насколько я понимаю, чем раньше диагностировать нейродегенеративное заболевание, тем больше шансов помочь пациенту.

Это абсолютно верно. В настоящее время мы знаем совершенно точно, что специфическая симптоматика нейродегенеративных заболеваний, следовательно, и возможность их диагностирования появляются только через десятки лет после начала болезни. Однако все это время идет постепенное разрушение мозга, и когда проявляются специфические симптомы, мозг уже настолько разрушен, что многие его функции необратимо утеряны. Поэтому любая терапия, которая начинается после, не может быть эффективной. Отсюда следует логичный вывод: нужно постараться поставить диагноз как можно раньше, когда ни врач, ни даже больной не догадываются, что болезнь уже началась.

Как же можно это осуществить? Всем поголовно после 20 лет делать МРТ головного мозга?

Это возможно сделать, используя такой метод, как позитронно-эмиссионная томография со специфическими лигандами — ключами к функциональным молекулам, которые страдают у больного. К сожалению, у нас в стране таких лигандов нет, а привозить их из-за границы невозможно, поскольку они работают только в течение короткого времени после синтеза. Это большой минус в нашей работе. Хотя метод позитронно-эмиссионной томографии с использованием специфических лигандов не уникален в развитых странах, его никогда нельзя будет использовать для диспансеризации. поскольку это высокозатратный метод, к тому же требующий особых технических условий. Я подчеркиваю, что даже США — одна из богатейших стран с очень обширной сетью ПЭТ-КТ— никогда не смогут себе этого позволить. Поэтому сейчас ищут такие подходы, которые легко воспроизводимы, не вредны для человека и позволят с большой вероятностью определить, что болезнь развивается без проявления специфических симптомов.

Значит, все же человек попадает на такое исследование с какими-то симптомами?

Однозначных клинических предвестников пока не выявлено, но поскольку патологические процессы начинаются рано, они со временем захватывают не только отделы мозга, ответственные за регуляцию страдающих функций, например нигростриатную систему, играющую ключевую роль в регуляции двигательной функции, но и многие другие отделы мозга. При этом изменяется метаболизм как в нервной системе, так и во внутренних органах. В свою очередь, это проявляется в виде изменений в составе крови и ликвора, которые рассматриваются как биомаркеры начальных патологических процессов.

На какие тревожные признаки надо обратить внимание, чтобы не упустить болезнь?

Если говорить о болезнях Альцгеймера и Паркинсона, то одно из самых ранних клинических проявлений обоих заболеваний — это не потеря памяти и не нарушение двигательной функции, как принято считать. Это нарушение обоняния, как при COVID19. Но, хотя это характерно для нейродегенеративных заболеваний, данный признак нельзя считать специфическим. Действительно, нарушение обоняния наблюдается и при многих других заболеваниях.

У многих людей, переболевших COVID-19 и утративших обоняние, впоследствии развиваются когнитивные нарушения. Связаны ли эти два процесса?

Да, могут быть связаны, поскольку оба нарушения — результат локальных воспалительных процессов, провоцирующих гибель нейронов. Скорее всего, потеря обоняния связана с тем, что повреждаются нейроны, находящиеся в ростральной части мозга — так называемых обонятельных луковицах. Оттуда нервы идут как раз в область слизистой носовой полости. Очевидно, при болезни Альцгеймера или при болезни Паркинсона, как и при коронавирусной инфекции, страдают именно эти нейроны.

Если мы имеем дело с болезнью Паркинсона, то на раннем этапе также часто нарушается сон, причем определенным образом: человек во сне начинает вести себя очень бурно, иногда даже агрессивно — дергается, крутит головой, разбрасывает подушки, как будто с кем-то сражается.

То есть если просто не спится, это не болезнь Паркинсона? Вы меня успокоили.

Да, именно так. Есть и многие другие возможные клинические предвестники нейродегенеративных заболеваний. Так, при болезни Паркинсона наблюдают запоры, что объясняется нарушением нервной регуляции кишечника и снижением способности к перистальтике. Сейчас мы с нашими коллегами-неврологами по наличию клинических предвестников отбираем людей в группу риска, чтобы искать у них биомаркеры в виде изменения в биологических жидкостях. Кстати, их можно искать не только в крови, но и в слезной жидкости, состав которой у таких потенциальных больных тоже должен меняться.

А что происходит со слезами?

В слезной жидкости у больных в первую очередь изменяется состав белков, особенно тех, которые связаны с механизмом нейродегенерации. Скажем, при болезни Альцгеймера это бета-амилоид, а при болезни Паркинсона — агрегированный альфа-синуклеин. При патологии изменяется метаболизм и они превращаются в нейротоксины. При болезни Паркинсона большое значение имеет и то, что погибают нейроны, вырабатывающие катехоламины, главный из которых — дофамин. Это также отражается в составе слезы.

Сейчас мы готовим большую статью на эту тему, написанную по результатам двухлетней совместной работы с неврологами и офтальмологами. В слезе у больных мы уже нашли ряд диагностических биомаркеров. Складывается впечатление, что биомаркеры в слезе с диагностической точки зрения имеют даже большую ценность, чем в крови.

Вы сотрудничаете с какими-то медицинскими организациями?

Безусловно. Сейчас появилась уникальная возможность реализовать не на словах, а на деле принципы так называемой трансляционной медицины. Это стало возможным благодаря тому, что у нас появились инструменты для изучения молекулярных механизмов в патологических процессах. Мы точно знаем, какая молекула страдает в определенной клетке при том или ином заболевании, что с ней происходит, и, отталкиваясь от этого, можем построить диагностику и лечение. Вся фундаментальная часть делается в этом институте, но, поскольку нам необходимы для исследований биологические образцы человеческого организма, мы с удовольствием сотрудничаем с ведущими неврологическими клиниками.

Десять лет назад я создал прикладную структуру — ООО «Центр ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний», резидент ИЦ «Сколково», который, так же как и моя лаборатория в Институте биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, сотрудничает с такими ведущими медицинскими структурами, как клиника неврологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, которой руководит академик Е.И. Гусев, клиника неврологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова во главе с академиком Н.Н. Яхно, а также Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца. Именно в этих организациях по решению локальных этических комитетов и при информированном согласии пациентов мы получаем образцы крови и слезной жидкости для анализа.

Но достаточно ли для диагностики таких состояний анализа биологических жидкостей?

К сожалению, нет. Диагностика по маркерам биологических жидкостей останется относительно специфичной, то есть она будет лишь с какой-то вероятностью помогать поставить диагноз.

А позитронно-эмиссионная томография, как вы сами говорите, — очень дорогой и мало для кого доступный метод диагностики. Нельзя ли придумать что-то еще, дешевое и эффективное?

Вот это самый главный вопрос. Ответ на него — да, мы смогли впервые создать такую технологию! Дело в том, что все хронические заболевания мозга и внутренних органов развиваются по общему сценарию. Они тянутся многие годы без всяких проявлений. Когда проявляется симптоматика и ставят диагноз, обычно лечить уже поздно или малоэффективно. Поэтому в терапии уже десятки лет успешно используют способ ранней диагностики хронических заболеваний внутренних органов с помощью так называемого провокационного теста.

Во время этого теста кратковременно усиливают функциональную недостаточность какого-либо органа или системы органов до порога, при котором у людей в латентной фазе заболевания обратимо проявятся характерные симптомы. У здоровых людей такое же воздействие не проявляется никак. Один из наиболее известных примеров использования провокационного теста— велоэргометрия, с помощью которой диагностируют сердечную недостаточность. В этом случае человека сажают на лабораторный велосипед и регистрируют работу сердца с помощью ЭКГ. Здоровый человек может крутить педали долго, а больной через какое-то время начинает задыхаться, что определенным образом регистрируется и на ЭКГ. Это и есть пример диагностики хронического заболевания в латентной фазе с помощью провокационного теста, в данном случае в виде физической нагрузки. Помимо этого в качестве провокационного теста широко используют фармакологические тесты, особенно для диагностики эндокринных заболеваний.

Каким образом можно воссоздать провокационный тест в неврологии?

Как ни странно, провокационные тесты до сих пор никогда не использовались в неврологии и психиатрии для диагностики хронических заболеваний. Нами впервые разработана такая диагностика применительно к болезни Паркинсона. В течение последних лет были проведены необходимые исследования на животных, и сейчас планируются клинические испытания на людях. Созданную нами на примере болезни Паркинсона методологию разработки ранней диагностики можно распространить на все нейродегенеративные заболевания, в основе которых лежат гибель специфических нейронов и возникающий при этом дефицит определенных нейротрансмиттеров. Так, ведущее звено патогенеза болезни Паркинсона — гибель дофаминергических нейронов, сосредоточенных в нигростриатной системе мозга, и возникающий при этом дефицит дофамина в стриатуме. Именно дофамин выступает ключевым нейротрансмиттером, ответственным за регуляцию двигательной функции. Уровень дофамина должен снизиться до порога — на 70%, чтобы появились нарушения двигательной функции, характерные для болезни Паркинсона.

На основе проведенных нами экспериментальных исследований уже сейчас понятно, как должен выглядеть провокационный тест при диагностировании болезни Паркинсона. Для этого должен быть использован ингибитор синтеза дофамина, причем в той дозе, в которой он у больных в латентной фазе снизит уровень дофамина в стриатуме до порога, при котором кратковременно проявятся нарушения двигательной функции. Введение ингибитора синтеза дофамина в такой же дозе здоровым людям хотя и приведет к снижению его уровня в стриатуме, но не до проблем с двигательной функцией. Другими словами, внешне действие ингибитора никак не проявится.

Не вреден ли ингибитор, который вы вводите своим моделям?

Очень важный вопрос, ведь первая заповедь медика — не навреди. Есть все основания считать, что ингибитор, который мы предложили, абсолютно безвреден. Во-первых, доказано, что используемый нами ингибитор синтеза дофамина, альфа-метил-п-тирозин. — обратимый и неметаболизируемый. Это означает, что он оказывает кратковременное действие и после этого выводится из организма в неизменном виде. Во-вторых, альфа-метил-п-тирозин постоянно используют при системном введении для изучения молекулярных механизмов дофаминовой нейротрансмиссии с помощью позитронно-эмиссионной томографии у здоровых людей. И, наконец, в-третьих, альфа-метил-п-тирозин давно успешно применяют при терапии ряда хронических заболеваний, таких как злокачественная феохромоцитома и шизофрения. Безусловно, его использованию для лечения людей предшествовали стандартные клинические исследования, доказавшие его безвредность.

Сейчас мы переходим к заключительной стадии поэтапного доказательства эффективности разработанного нами провокационного теста для ранней, доклинической диагностики. На первом этапе среди внешне здоровых людей будет подобрана группа развития этого заболевания в латентной фазе по наличию клинических предвестников болезни Паркинсона и маркеров в крови и в слезе. На втором этапе среди испытуемых в группе риска будут отобраны те, у которых возникли кратковременные двигательные нарушения при введении заранее рассчитанной дозы ингибитора синтеза дофамина. На последнем этапе с помощью ПЭТ предполагается получить доказательства того, что у испытуемых, ответивших положительно на провокационный тест, наблюдается функциональная недостаточность нигростриатной дофаминергической системы. Надеюсь, в обозримом будущем диагностирование болезни Паркинсона с помощью провокационного теста станет рутинной практикой. Так, человек, проходящий диспансеризацию в поликлинике, будет принимать под контролем невролога пилюлю с ингибитором синтеза дофамина, а через несколько часов станет ясно, развивается ли у него болезнь Паркинсона.

При разработке любой медицинской технологии необходимо отдавать себе отчет, в какой степени и кем она может быть востребована. Мы надеемся, что со временем провокационный тест будет широко использоваться при диспансеризации населения как эффективная и малозатратная технология. В этом контексте особенно большое значение имеет профилактическое обследование людей, которых отбирают и готовят к работе в экстремальных условиях, — спортсменов, космонавтов, подводников, а также тех, кто пожизненно занимает определенные ответственные должности, например некоторые категории судей.

Михаил Вениаминович, допустим, мы дожили до светлого дня, когда человек приходит на диспансеризацию в свою районную поликлинику, где ему проводят такой тест и говорят: «Высока вероятность того, что у вас развивается болезнь Паркинсона, которая клинически проявится в ближайшие десять лет». Что дальше?

А дальше самое главное. Параллельно с ранней диагностикой необходимо разработать и превентивное лечение. Оно должно принципиально отличаться от существующего симптоматического лечения больного на поздней стадии заболевания после появления моторной симптоматики. Если на поздней стадии необходимо компенсировать дефицит дофамина, возникший в результате дегенерации большей части дофаминергических нейронов, то на ранней стадии при отсутствии дефицита дофамина необходимо максимально замедлить гибель нейронов. Для этого в основном будут использованы уже известные лекарственные средства— антиоксиданты, противовоспалительные, антиапоптотические, ростовые факторы, способствующие выживанию нейронов. Проблема в том, что пока ни у кого нет опыта использования этих лекарств на ранней стадии болезни Паркинсона. Поэтому мы уже начали разрабатывать на экспериментальных моделях схему лечения — определяем, в какой дозе, в каких комбинациях и с какими интервалами нужно использовать нейропротекторы с различными механизмами действия. Надеемся, что с помощью превентивного лечения удастся не только замедлить гибель нейронов, но и продлить неограниченно долго бессимптомную стадию заболевания, а, следовательно, и период активной физической и социальной жизни.

Как себя чувствуют модели? Они лишились всех признаков нейродегенеративных заболеваний?

Мы получили однозначно позитивные результаты на моделях, что позволяет перейти к клиническим испытаниям на людях. Наши проекты были поддержаны Министерством науки и высшего образования РФ по специальной программе «Фарма-2020». Сейчас мы продолжаем эти исследования при поддержке фонда «Сколково». Что касается разработки нейропротекторной терапии, эти исследования только недавно начались и подводить итоги пока рановато. Тем не менее уже проводится скрининг лекарственных средств с нейропротекторными свойствами на клеточных и животных моделях.

Есть ли у вас какие-то универсальные советы для людей, которые хотят избежать нейродегенеративных заболеваний?

Безусловно, есть. Они основаны на принципах профилактической медицины, которая пропагандировалась еще Гиппократом. Основной принцип— поймать заболевание на самой ранней стадии и начать профилактическое лечение. Важно понимать, что функция теряется, если мы ее не упражняем. Так, например, получены убедительные доказательства того, что даже при возникновении болезни Альцгеймера ее развитие можно существенно замедлить когнитивным тренингом.

Что конкретно нужно делать?

Учить иностранные языки, стихи, все что угодно. Важно активное общение. Это и есть когнитивный тренинг. Если речь идет о болезни Паркинсона, когда нарушается двигательная функция, то профилактика— регулярные физические упражнения. Считается, что это предотвращает возникновение болезни Паркинсона или по крайней мере замедляет ее прогрессирование.

В чем принципиальное преимущество этого подхода перед традиционной фармакотерапией? В том, что вы ничего не вводите в организм. Какое бы хорошее лекарство ни было, оно неизбежно оказывает побочное действие и имеет определенные противопоказания. В случае когнитивного и физического тренинга мы ничем не рискуем, ничего не теряем, зато многое приобретаем.

Беседовала Наталия Лескова