Подружиться с опухолями

Профессор А.П. Козлов создал новую теорию опухолей, которая выведет онкологию на новый уровень. Что это теория и какие перспективы открывает – разговор с профессором. 

Андрей Петрович Козлов – доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, профессор Санкт-Петербургского Политехнического университета, разработал принципиально новую биологическую теорию эволюции, в которой значительная роль отводится эволюции опухолей. По его убеждению, исследования в этой области выведут человечество на новый уровень в понимании природы опухолей и позволят более успешно бороться с ними.

– Итак, Андрей Петрович, ваша теория посвящена раку?

– Она посвящена эволюции – и эволюционной роли опухолей, не только в онкологии, но и в биологии вообще. В последние годы возникло новое направление в биологических науках, связанное с науками о здоровье. Это дарвиновская медицина, эволюционная эпидемиология и эволюционная онкология. Работая в области эволюционной онкологии, мы предлагаем решить некоторые биологические проблемы. Таким образом, в зависимости от поставленных задач мы можем говорить о новой онкологической теории либо о новой биологической теории. Это не противоречит одно другому, но взаимно дополняет друг друга.

– Андрей Петрович, онкология была заложена эволюционно?

– Это интересный вопрос. После окончания Санкт-Петербургского университета я пришел в аспирантуру Института онкологии имени Н.Н. Петрова в Питере. Это первый российский и советский институт онкологии, который основал выдающийся онколог Николай Николаевич Петров. И вот после университета мы сдавали кандидатский минимум по книге Петрова «Общая онкология». Там я впервые прочел и очень удивился, что опухоли свойственны не только человеку, но и животным, и растениям. Это было откровение.

– Про животных я знала – но растениям?

– Да, и растениям. Но это до сих пор для многих откровение. Я помню, делал доклад в Национальном раковом институте в США, где тоже, кстати, учился в качестве постдока. И там мне один старший научный сотрудник, генетик, говорит: «А что, разве опухоли не только у людей?» Вы понимаете, выдающийся институт, – и они еще не знают, что опухоли имеют эволюционный характер, свойственный всему живому. Биология – очень большая, очень сложная наука, она дивергирует, занимается уже кончиками ветвей и кончиками листочков на этих ветвях. Она идет по пути специализации. Но ведь нам надо всю листву охватить. Для этого и нужны новые теории.

– Все-таки, Андрей Петрович, когда появились злокачественные новообразования? Были ли они изначально заложены в природе того же человека или они появились со временем, эволюционно?

– Эволюционно опухоли появились давно. Сравнительная онкология началась в XlX веке, и после человека опухоли были сначала обнаружены у домашних животных, а потом у рыб, употребляемых нами в пищу. Сравнительная онкология за весь XX век накопила столько материала, что можно сейчас утверждать: опухоли распространены по всему филогенетическому древу. Это первое.

Второе. Оказывается, онкогены и опухолевые супрессоры являются старейшими классами генов после генов домашнего хозяйства. Значит, это кому-то было нужно, причем, с самых ранних стадий эволюции многоклеточности. Интересно, что мы этим специально занимались и опубликовали в 2019 году в хорошем журнале статью. На неё были большие отклики. Мы выяснили, что эволюция онкогенов и генов-супрессоров идет параллельно с генами дифференцировочными. Это нашей теорией и было предсказано и доказано с хорошей статистикой, что кривые эволюции практически совпадают. Это вторая часть ответа на ваш вопрос: опухоли – это древнее явление.

– И не просто древнее, но и необходимое для эволюции.

– Именно так. Если двигаться в русле современных биологических теорий, то ни одна из них не решает проблему рака. Конечно, наука не стоит на месте, достигнуто много успехов, но и раков много. Их не становится меньше – скорее наоборот. Природа стимулирует создание новых гипотез и теорий. Они не возникают на пустом месте. Существуют вопросы, на которые есть потребность отвечать. И число этих вопросов увеличивается.

– Человечество воспринимает рак, как страшного врага, которого мы должны победить. Выходит, это подход неверный?

– Не совсем верный. Дело в том, что понятие опухоли более широкое, чем понятие рака. Рак – это лишь некоторое последствие опухоли. Но мы знаем, что есть опухоли доброкачественные и злокачественные. И ясно, что врачи интересуются злокачественными, а доброкачественными – ну, чего ими интересоваться, если проблемы нет?

Когда стали заниматься проблемой ранней диагностики, нашли огромное количество опухолей непонятно каких. Клиницисты не понимали, куда их отнести. Получается, ранняя диагностика давала рост проблемы, а не наоборот. А смертность не росла. И вот эту разницу между числом выявленных случаев и числом смертей стали называть «псевдоболезнями». Есть что-то, что не поддается объяснению. Оказывается, проблема гораздо шире, чем только злокачественные опухоли, и нам надо понять, почему далеко не все опухоли убивают. Если мы это поймем, то мы и со злокачественными опухолями справимся. Многие годы считалось, что опухолевая ткань не нужна. Но это не так. Опухоли – это отнюдь не бесполезная ткань, она важна и может участвовать в самых разных процессах.

– Ну, например?

– Прежде всего, это, конечно, избыточная клеточная масса. Мы видим, что прогрессивная эволюция всегда была связана с генерированием дополнительных клеточных масс. За счет чего? Мы знаем: есть стволовые клетки, и они все время делятся и регулируются в зависимости от функциональных потребностей. Если они нарушают эту регуляцию и эту обратную связь, это уже автономный процесс, и это уже опухоль. То есть, получается, что куда ни кинь, все время мы к опухолям приходим.

Теперь смотрите: в опухолях, оказывается, активируется и экспрессируется значительное число генов, которые иначе нигде не работают. Согласно нашей теории, которую мы подтвердили экспериментально, в опухолях активируются эволюционно новые гены. Особенно гены, связанные с морфологическими инновациями и с новыми функциями – такие, как, например, иммуноглобулиновый локус.

– Я слышала, что, согласно вашей теории, именно опухолевые клетки стали предшественниками многих органов человеческого организма.

– Да, и мы это подтвердили. Если эволюционно новые органы происходят из каких-то опухолевых структур, то у них должны быть признаки опухолей. Такие эволюционно новые органы – плацента, молочная железа и простата, и там много признаков опухолей. Они все инвазируют в процессе своего развития. Мы наблюдаем регулируемую инвазивность у плаценты, молочной железы и простаты.

– И всё это репродуктивные органы, что интересно.

– В моей книге я разбирал пример плаценты. Я даже придумал название – «опухолеподобный орган». У плаценты очень много опухолевых признаков. После выхода книги в Европе провели конференцию о сходстве плаценты с опухолями. Приехали люди, которые изучают плаценту. Они спрашивали – понятно, что сходств много, а есть ли отличия? Есть одно отличие – регуляция. Оказывается, плацента – это регулируемая опухоль, то есть это опухоль, которая приобрела функцию, и она регулируется.

– А молочная железа и простата?

– То же самое. Самые молодые органы, самые поражаемые раком. Получается, что они тянут за собой опухолевые признаки. Они возникли из опухолей. Поэтому они и больше других органов поражаются раком. Еще в студенческие годы я обратил внимание на некоторые признаки жировых тканей, которые свидетельствуют о том, что это орган. У нас, у млекопитающих, три или четыре жировых ткани: белая, бурая, бежевая и костного мозга. И оказывается, что они функционируют, как единый орган. Многие говорят, что жировые ткани являются эндокринным органом. Но не только эндокринным – это орган, который обеспечивает и регулирует энергетический обмен и обмен глюкозы. То есть, это именно орган. Он иссекается анатомически, состоит из нескольких депо, которые отдельными пучками иннервируются и снабжаются кровеносными сосудами.

Теперь дальше. Оказывается, несмотря на то, что обмен жира – это древний признак, ведь энергия сохраняется в виде жировых капель, – орган является эволюционно новым для млекопитающих. Бывает и так. Бурая жировая ткань вообще есть только у млекопитающих. Получается, что количество характерных признаков жирового органа достигает максимума у млекопитающих.

– Если это молодой орган – значит, у него должны быть опухолевые признаки?

– Да, и я стал их искать. И я нашел все основные опухолевые признаки. Теория – это как лампа. Все работает в освещении теории. Мы включили еще один фонарь, который подсказывает, что откуда следует.

– Что же из этого следует?

– То, что ожирение – это онкологическая проблема. Это совсем недавнее наше открытие. Институт онкологии им. Н.Н. Петрова провел в прошлом месяце всероссийский вебинар на тему «Опухолевые признаки жировых тканей человека». Онкологам это очень интересно. Получается, что мы сможем потенциально объединить разные категории технологий, которые разработали для борьбы с ожирением и для борьбы с раком.

– Андрей Петрович, любую теорию можно сформулировать. Как вы формулируете вашу теорию?

– Все теории имеют устоявшуюся структуру. В каждой теории должна быть основная гипотеза. Наша основная гипотеза заключается в том, что наследуемые опухоли на ранних стадиях прогрессии в процессе эволюции предоставляют эволюционирующему многоклеточному организму дополнительные клеточные массы для экспрессии эволюционно новых генов, которые возникают в зародышевой плазме, а не в опухолях. То есть опухоль – это полигон экспрессии, и, таким образом, опухоли способствуют возникновению новых типов клеток, тканей и органов.

Кроме того, в структуру теории входят нетривиальные объяснения, нетривиальные предсказания, анализ связей с другими теориями. Одним из признаков, что теория родилась, является выход книги, монографии на эту тему. В наших публикациях мы процитировали полторы тысячи ссылок. Нами сделан целый ряд нетривиальных предсказаний, подтвержденных экспериментально, и дан ряд нетривиальных объяснений.

В частности мы объясняем, что является переходной формой в ступеньке усложнения прогрессивной эволюции. По-нашему, это популяции организмов-опухоленосителей. Они и в палеонтологической летописи могут быть незаметны, когда, видимо, происходил скачок. Опухоль в этом смысле является поисковиком. Получается, что нам для переходов, эволюционных скачков нужно промежуточное состояние, метастабильное, не очень стабильное, может быть, патологическое, но оно обеспечивает этот переход.

– Я знаю, что ваши студенты уже ставят эксперименты согласно вашей теории. И что они, эти эксперименты, демонстрируют?

– Да, они рвутся в бой. Самое нетривиальное предсказание – что в опухолях должны работать, активироваться и экспрессироваться эволюционно новые гены. И эти гены нами были открыты. Оказалось, что эта группа генов – это потенциальные мишени для противоопухолевых технологий. А другое предсказание – то, что опухоли могут приобретать функции в организме. На примере шапочек золотых рыбок мы доказали это экспериментально. Эта шапочка, которая отбиралась на красоту селекционерами, на самом деле доброкачественная опухоль. У нее, с одной стороны, все признаки нормального органа – симметрия, локализация, анатомическое развитие на определенных стадиях. А, с другой стороны, у неё есть признаки опухоли. Она такой вырастает огромной, что рыбка плавает уже вверх плавниками.

– То есть, эта шапочка ей мешает.

– Она покрывает глаза, жаберные щели. Эта шапочка – эволюционно молодой орган. Как и простата у мужчин. Это доброкачественная опухоль, которая растет всю жизнь, и практически у всех пожилых мужчин есть аденома простаты. То есть это орган, который еще не закончил свое формирование. И понимание этого нам очень важно. Если это так, надо учиться жить с опухолями.

– Как раз об этом я и хотела вас спросить. Получается, что далеко не во всех случаях нам надо бороться с опухолью. Нам надо научиться с ней жить, чтобы мы не вредили друг другу?

– Бороться надо, но борьба на полное уничтожение – это парадигма XlX века, парадигма «волшебной пули» Эрлиха.

– Да и сейчас это так.

– Но пора менять парадигму. Парадигма «волшебной пули» – это устаревшая идеология конца XIX – середины XX века. Оказывается, что химиотерапия убивает иммунитет и много чего еще.

– Часто не рак, а химиотерапия убивает человека.

– Всё чаще клиницисты говорят о том, что не надо убивать иммунную систему, давайте как-то контролировать опухоль. Это приводит к концепции адаптивной, субоптимальной, и иммунологической терапии, у которой сейчас огромные успехи. А мы пытаемся понять эту загадку эволюционно.

– Как вашу теорию воспринимают коллеги и врачи?

– Лучший слушатель – клиницист. Казалось бы, человек, который каждый день лечит и каждый день видит смерть, не самый благодарный слушатель эволюционных текстов, но, оказывается, это именно так, потому что теория открывает глаза, он видит новые пути, и надо только как-то их нащупать. Что мы и пытаемся делать.

– Какие конкретно ваши предсказания уже сбылись?

– Много лет назад я предсказал, что если теория верна, число онкогенов должно соответствовать числу типов дифференцированных клеток. Раз идет эволюция при помощи опухолей – а онкогены связаны с опухолями, – то сколько типов клеток дифференцированных, столько примерно должно быть онкогенов. Когда мы начинали исследование, было известно 12 онкогенов и около 200 типов дифференцированных клеток. Сейчас – около 400 типов клеток и около 300 онкогенов. И онкогены эволюционируют параллельно с дифференцировочными генами. Вот вам пример предсказания, которое сработало.

Есть целый ряд других предсказаний. Например, мы говорим, что имеются эволюционно новые гены, работающие в опухолях. Студенты тут же говорят: «А давайте посчитаем в компьютере, как они эволюционируют, эти гены?» И мы это делаем – смотрим эволюционно новые гены рыб. Некоторые из них экспрессируются в опухоли. Согласно теории, они должны приобретать прогрессивные функции. Так и есть. Мы открыли, что ортологи эволюционных генов рыб, которые работали в опухолях рыб, у человека дают прогрессивные признаки. Они никогда не встречаются у рыб – это плацента, молочная железа, простата, легкие, кора головного мозга, перегородка сердечная. Вот что дают эти гены.

А потом мы заинтересовались жировым органом – что это эволюционно новый орган у человека и всех млекопитающих. Я говорю: «Стоп! А как ведут себя наши гены там?» Мы описали в статье 23 гена. Пять из них работают в жировом органе. И эти же гены работают в простате. Это значит, что мы обнаружили какую-то сеть эволюционно новых генов у рыбы, которая в эволюции привела к развитию нескольких прогрессивных признаков у человека. Это фантастика, и это очень интересно. Сейчас мы собираемся создать экспериментальную модель для изучения этих генов в Институте общей генетики.

– Андрей Петрович, как вы себе представляете модель медицины будущего, где уже внедрена ваша теория? Скажем, приходит человек на профилактический осмотр к врачу, и ему проводят некий генетический анализ, смотрят, какие у него предрасположенности, дают конкретные рекомендации. Как это может выглядеть, на ваш взгляд?

– Думаю, это будет связано с компьютерным анализом. У нас в Политехе есть суперкомпьютерный центр, где могут посчитать что угодно, но не всегда понятно, что. Мы должны ставить четкие задачи. Мы приходим к тому, что прогрессивная эволюция – это поиск, очень напоминающий компьютерный поиск – вычисление и поиск в пространстве нереализованных возможностей. Есть пространство реализованных возможностей, а есть пространство нереализованных возможностей. Причем, сущности из пространства нереализованных возможностей – это учение Поппера, которые называются «сущности в процессе становления». И вот оказывается, их можно посчитать. Эволюционно новый ген, который не приобрел функции, – это сущность в процессе рождения, становления. Оказывается, что и вся природа вообще, и биологическая природа, в частности, является каким-то гигантским суперкомпьютером, который постоянно что-то вычисляет. Эволюция генома, происхождение эволюционно новых генов – это ни что иное как вычисление в пространстве нереализованных возможностей. Это кодирование белков, которые еще не произошли. Это вычисление.

А потом начинается поиск. Одно из предсказаний теории – то, что опухоль является таким поисковиком. Идет отбор на совместимость генов, и то, что совмещается, замораживается отбором. Это внутренняя каузальность, или номогенез Берга. Когда мы включаем сущности внешние, начинается отбор по Дарвину. Этот гигантский суперкомпьютер вычисляет вселенные, где реализуется наибольшее число совместимых сущностей. Вот какая удивительная вещь.

И поэтому ответ на ваш вопрос – мы будем включать компьютер. Приходит человек, мы включаем компьютер и проводим генетический анализ, предсказывая его возможности и его риски. И помогаем каких-то рисков избежать, а с какими-то жить. Это и есть модель превентивной медицины будущего.