Канули в Лету времена, когда ученые пытались спорить с природой, перекраивая земли, разворачивая реки и уничтожая «лишние» виды. Сегодня научная общественность почти единодушно приходит к выводу: лучшее, что мы можем сделать, — это поучиться у природы. Появилось целое научное направление — природоподобные технологии, в рамках которого реализуются самые смелые, порой фантастические проекты. Национальным лидером в такого рода исследованиях выступает Курчатовский институт. Наш сегодняшний разговор — с Юлией Алексеевной Дьяковой, кандидатом физико-математических наук, руководителем Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий.
— Юлия Алексеевна, чем занимается комплекс? Какие основные направления охватывает?
— Задач у нас очень много, причем самых разных. При этом основная особенность. уникальность Курчатовского НБИКС-комплекса в том, что здесь реализуется заложенная М.В. Ковальчуком еще в 2009 г. идеология развития природоподобных технологий на основе конвергенции— слияния, взаимодействия разных наук. Поэтому мы занимаемся развитием тех направлений, сумма которых сегодня может дать существенный прорыв в области природоподобных технологий. Это заместительная и регенеративная медицина, новая электронная компонентная база— как неорганическая, так и гибридная, новые типы компьютеров, подходы к вычислениям: от улучшения текущих характеристик до создания принципиально новых аналоговых подходов и изменения парадигмы построения компьютерных сетей, разработка систем искусственного интеллекта и робототехники, сверхпроводящие материалы и устройства на их основе. Присутствует и большой блок по генетическим исследованиям, биотехнологии, нейрокогнитивные науки и технологии и, кроме того, применение естественно-научных методов в гуманитарных науках.
Мы занимаемся также созданием искусственных органов, изделий для остеофиксации, хирургических, шовных материалов, раневых покрытий. Мы выращиваем искусственную кожу. Это биосовместимые материалы, которые мы можем заселять клетками, постепенно приближаясь к тому, что создала природа.
При этом мы должны понимать, что функция клеток обусловлена белками. которые выступают в них основным функционирующим элементом. Белки обеспечивают клетке дыхание, перенос веществ, всю работу систем сенсорики и саморегулировки. Первичный сенсор, по сути, — это белок, который по системе связей в клеточных мембранах передает сигнал в мозг, где он анализируется, а мы получаем обратный сигнал. Итак функционирует весь организм.
Функция белковых молекул напрямую зависит от их структуры. Белковая молекула— это полипептидная цепь, состоящая из последовательности аминокислот, которая определенным образом укладывается в трехмерную структуру. Поэтому для того, чтобы понять функцию белка и то, как мы можем ее использовать, особенно если функция белка нарушена и это выливается в заболевание, мы должны выяснить, как он устроен. В том числе и для того, чтобы разработать новое лекарство, надо сначала понять трехмерную структуру белка и выяснить, как она меняется, когда вы принимаете это лекарство.
— Вы изучили огромное количество белков, а сколько еще осталось ?
— Существует всемирная база данных Protein Data Bank (PDB), и каждая решенная структура там публикуется. В настоящий момент опубликовано порядка 140 тыс. структур, но это всего лишь 3% от тех белков, которые были выделены на настоящий момент.
— Значит, нам никогда не получить идеальных лекарств, потому что невозможно изучить такое количество белков?
— Здесь главная проблема заключается в том, что это рутинный,
очень медленный процесс, который требует много времени.
Основной метод, которым сегодня пользуются ученые всего мира, —
это рентгеноструктурный анализ (РСА). Когда белковую
молекулу уже получили, для метода РСА необходимо собрать и
вырастить белковый кристалл, то есть получить набор
одинаково ориентированных молекул, которые надо поместить под
рентгеновское излучение. Когда рентгеновский пучок
попадает на кристалл, излучение дифрагирует на атомах молекул,
которые в кристалле расположены в строгом периодическом
порядке, и на детекторе мы получаем картинку рефлексов.
Решая задачу по обработке этих рефлексов, мы
восстанавливаем саму белковую молекулу с лучшим разрешением до
десятых долей ангстрема, то есть с очень высокой
точностью. Основная проблема этого метода — в сложности
подбора условий кристаллизации, потому что механизм
кристаллизации белковых молекул на сегодняшний момент до конца не
изучен.
— То есть непонятно, получится ли правильный кристалл и если получится, то когда.
— Именно так. По сути, это простой метод перебора, метод проб и ошибок. Процесс образования кристалла зависит от очень большого количества параметров: температуры, концентрации белка, состава буферного раствора, от того, какая это вода, обычная или дейтерированная, и еще от многих других параметров, часть из которых, вполне возможно, и не фиксируется. В Курчатовском институте процесс подбора условий оптимизирован с помощью робота, который раскапывает множество планшетов, и дальше эти планшеты с разными условиями помещаются в автоматическую систему, которую с помощью оптического микроскопа сканируют и смотрят, появился кристалл или нет. Сложность еще и в том, что в зависимости от вида белковой молекулы процесс образования кристалла может занимать разное время — от 15 минут до нескольких месяцев, и никогда нельзя предугадать, что вас ждет.
- Неужели нет никаких предположений, как можно эту ситуацию изменить?
- Тут мы подходим к главному. Научная группа, в которой я работаю под руководством М.В. Ковальчука, предположила, что не может порядок, который представляет собой кристалл, сразу возникать из хаоса, который представляет собой раствор. То есть должна быть какая-то промежуточная стадия, на которой эти молекулы должны собираться в кристалл. И мы предположили, что уже в растворе начинают образовываться единичные упорядоченные элементы, которые потом складываются в кристалл. Мы взяли белок, смоделировали эти элементы и с помощью метода малого углового рассеяния, который позволяет определять форму и размер частиц, в том числе белковых, в растворе, показали, что действительно уже в начальной стадии образуются упорядоченные кирпичики из нескольких молекул. Дальше мы провели исследование, как зависит количество этих упорядоченных блоков от заданных условий и как это связано с тем, образуется там кристалл или нет. Перебрали большое количество параметров, провели множество исследований разными взаимодополняющими методами— рентгеновским излучением, малоугловым изучением нейтронов — и показали, что количество блоков, которые образуются в растворе, меняется при изменении его параметров. А это значит, что, фиксируя в растворе изменение этих блоков, мы можем подбирать оптимальные условия для кристаллизации. Соответственно, это позволяет существенно уменьшить время, которое необходимо для поиска условий кристаллизации.
- Вы уже применяете этот метод?
- Да, сейчас мы уже переходим нате объекты, которые нам нужно закристаллизовать для решения различных задач— для биотехнологий или для медицинского применения.
- Это уникальная разработка, ваше ноу-хау?
- Нигде в мире таких работ нет. На эти исследования мы получили авторский патент. Результаты своих исследований мы опубликовали в мировых научных журналах и получили высокие оценки рецензентов. Сейчас у нас появляются последователи, которые пытаются делать что-то похожее. Но, надо сказать, это не так просто: мы обладаем уникальной инфраструктурой, которая позволяет делать то. что другим не под силу. В частности, у нас в институте работают и источник синхротронного излучения. и белковая фабрика. Честно говоря, не знаю, есть ли в мире аналоги. То есть мы можем поставить задачу и из ничего наработать белок, очистить его и тут же отнести на синхротрон и провести исследование и на его станции, и всеми другими доступными методами молекулярной биологии, хроматографии, светодинамическим рассеянием ит.д. Кроме того, мы проводим математическое моделирование, рассчитываем, как эти молекулы могут перемещаться в растворе. С помощью нашего курчатовского суперкомпьютера, с применением квантово-механических расчетов мы показали, как сточки зрения молекулярной динамики эти молекулы движутся в растворе в зависимости от условий, почему стабильны одни элементы и нестабильны другие.
В Курчатовском институте есть единственный в России криоэлектронный микроскоп, который позволяет исследовать структуру больших молекул, таких как рибосомы, без поиска условий кристаллизации. В данном случае молекулы замораживаются специальным способом, и под электронным пучком, создавая набор картин и проводя математическую обработку, мы можем восстановить структуру молекул. Есть также метод ядерного магнитного резонанса, который позволяет в растворах определять структуры небольших молекул. После получения Нобелевской премии по криоэлектронной микроскопии видно, какими бешеными темпами растут эти исследования в мире. Но все-таки пока РСА остается ведущим методом. Хотя я допускаю, что мы придумаем. как еще быстрее и эффективнее можно изучать структуры белковых молекул.
- И тогда вместо 3% будет 30 40% известных белков. Атам, глядишь, и все 100%.
- Думаю, 100% все же невозможно, потому что по мере того, как мы решаем структуры белков, получаем новые белковые молекулы. Мы узнаем все больше молекул. Кроме того, есть мутантные формы, а это уже новый объект.
- Иначе говоря, структуру белка нельзя познать полностью в принципе.
- Для меня это кажется задачей в масштабах Вселенной. Все равно что полностью познать весь космос. Но тем не менее 3% и 30% — это большая разница. Скажем, если медики говорят: чтобы бороться с этой болезнью, надо срочно исследовать вот эту структуру белка, и вы гарантированно понимаете — это задача, которую вы можете решить. Это существенно повышает наши шансы на создание и разработку новых лекарств.
- Итак, на основе этих исследований можно создавать новые лекарства. Этим у вас занимаются?
- Да, у нас есть группа, которая занимается созданием новых лекарственных форм. Достроен и полностью оборудован уникальный виварий, где мы сейчас проводим экспериментальное тестирование. Виварий рассчитан на содержание 5 тыс. мышей конвенционала, то есть мышей лабораторных, и 1 тыс. SPF-мышей — это мыши, которые свободны от специфической патогенной флоры. Этот виварий позволяет нам проводить очень большой спектр доклинических исследований, а это необходимый и ключевой этап для разработки лекарств.
- О каких болезнях идет речь?
- В первую очередь это онкология. Новые антибиотики.
- Ведь сейчас крайне актуальна проблема антибиотикорезистентности...
- Здесь важно сказать, что у нас есть отдел генетических исследований, который необходим именно для решения такой задачи. Мы занимаемся также иммунологическими исследованиями, разрабатываем лекарства в области нейродегенеративных заболеваний — прежде всего болезни Альцгеймера, Паркинсона.
- Есть ли у вас какие-то мечты или идеи, которые хотелось бы воплотить?
- Моя главная мечта уже сбылась. Я работаю в уникальном научном центре, где можно решать фактически любые задачи. Я и мои коллеги можем не просто реализовывать себя в науке, решив ту или другую задачу, опубликовав работу в классном журнале или защитив диссертацию...
- Что тоже немаловажно...
- Да, но мы можем намного больше. Мы понимаем, что наша работа нужна нашей стране, людям, всему миру. И это не просто высокие слова. Мы уже видим, что наши исследования сделают жизнь лучше, комфортнее, безопаснее. Звучит немного пафосно, но это так и есть. И это большое счастье. ■
Беседовала Наталия Лескова
Юлия Дьякова, кандидат физико-математических наук, руководитель Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий
